Descrizione del progetto
L’instabilità del genoma nelle cellule eucariote: un fattore chiave per la fitness?
I leishmania sono parassiti protozoi che vengono trasmessi agli esseri umani e agli animali attraverso le punture di flebotomi infetti, provocando una vasta gamma di malattie. A differenza della maggior parte di cellule eucariote, essi possono aumentare l’espressione di geni specifici apportando cambiamenti al dosaggio genico mediante l’amplificazione di interi cromosomi, regioni cromosomiche o singoli geni. Finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, il progetto DECOLeishRN si propone di approfondire il modo in cui i leishmania impiegano questa instabilità del genoma per regolare la propria fitness. I ricercatori concentreranno l’attenzione sui meccanismi molecolari in grado di filtrare i cambiamenti al dosaggio genico sulla base di una distinzione tra tossicità e beneficio, tra cui le modifiche all’RNA guidate da RNA non codificanti. Dato che l’instabilità del genoma è alla base dello sviluppo tumorale, i risultati del progetto vanno al di là dell’ambito dei parassiti leishmania.
Obiettivo
Darwinian evolution plays a central yet poorly understood role in human disease. Iterations between genetic mutation and environmental selection drive cancer development, microbial infection and therapeutic failure, thus increasing human mortality. The molecular mechanisms that harness the deleterious effects of genome instability to generate beneficial phenotypes in these pathogenic systems are unknown. Here we investigate this important unsolved question in the protozoan parasite Leishmania that causes devastating human infections. In the absence of transcriptional regulation, these early-branching eukaryotes exploit genome instability to regulate expression by gene dosage. Leishmania thus represents an ideal system to investigate how genome instability drives fitness gain in fast evolving, eukaryotic cells, such as observed during cancer development. Synergizing our expertise in genomics, evolution, systems and RNA biology, we have recently made several breakthrough discoveries that link parasite fitness gain to epistatic interactions between co-amplifying genes of small, non-coding RNAs, which program epitranscriptomic and translational regulation. We hypothesize that these genome/RNome interactions generate the phenotypic landscape underlying Leishmania fitness gain. Our proposal investigates this ground-breaking concept through two Specific Aims that (i) combine experimental parasite differentiation and evolution in vitro and in vivo to reveal molecular mechanisms underlying Leishmania predictive adaptation and fitness gain, and (ii) investigate how RNA modification and non-coding RNAs contribute to adaptation by regulating mRNA stability and translational control. Our findings will be highly relevant to other fast growing, eukaryotic systems that rely on genome instability, such as cancer or fungal pathogens.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-ERC-SYG - HORIZON ERC Synergy GrantsIstituzione ospitante
75724 Paris
Francia