Projektbeschreibung
Nichtkodierende Bereiche der DNS: ihre Rolle in der menschlichen Anpassung und Evolution
Die Evolution der proteinkodierenden Sequenzen von Genomen ist gut erforscht, die Evolution der nichtkodierenden Sequenzen, die die Genexpression steuern, jedoch nicht. Cis-regulatorische Elemente wie Promotoren, Enhancer und Silencer sind wichtige Transkriptionsfaktoren. Veränderungen an ihnen festzustellen und sie mit Phänotypen in Verbindung zu bringen, war eine Herausforderung. Im Rahmen des ERC-finanzierten Projekts RegEvoHum werden innovative Ansätze, Mensch-Affen-Hybridzellen und massiv-parallele Reportergen-Assays eingesetzt, um cis-regulatorische Expressionsveränderungen zu ermitteln, die Menschen von Affen unterscheiden, und deren Funktionen zu kartieren. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler werden außerdem eine neue Methode erarbeiten, um die Rolle der DNS-Methylierung bei der Gestaltung der Genexpression abzubilden. Die Ergebnisse werden dazu beitragen, die Rolle der Genregulation in der menschlichen Evolution zu entschlüsseln.
Ziel
While the phenotypes that set us apart from our closest extinct and extant relatives have been largely demarcated, we are still far from understanding the genetics of human adaptation, and how these changes affect our current anatomy, physiology, and health. Most human adaptations have likely occurred in regulatory regions, particularly in cis-regulatory elements, such as promoters and enhancers. However, our ability to study cis-regulatory evolution is limited due to the complexity of identifying cis-regulatory changes and linking them to phenotypes.
We believe these limitations can now be tackled by merging several cutting-edge approaches, primarily hybrid cells and massively parallel reporter assays (MPRAs), augmented by developing sorely needed new ones. In Aim 1, we will generate human-ape hybrid cells and use them to identify the gamut of cis-regulatory expression changes separating humans from other apes. In Aim 2, we will perform MPRAs to map the function of each of the variants that distinguish modern humans, Neanderthals, Denisovans and apes. In Aim 3, we will develop methMPRA, a novel method to map the role of DNA methylation in shaping gene expression. In Aim 4, we will synergize these data to study human evolution at the sequence, methylation, expression and phenotypic level.
The proposed project will: (a) generate comprehensive resources, including the first catalogs of the sequence and methylation changes that shaped human gene regulation; (b) Develop a novel method to characterize en masse the cis-effects of methylation on expression; (c) Develop novel platforms (human-ape hybrid cells) to map human cis-regulation; and (d) Identify genetic changes underlying human traits. Together, this will pave the way to understanding the role of gene regulation in human evolution.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2022-STG
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