Description du projet
Des cibles thérapeutiques pour lutter contre les troubles du stress post-traumatique
Les troubles du stress post-traumatique (TSPT) peuvent se manifester chez les personnes qui ont vécu un événement traumatique. Bien que les sensations de choc, de peur et de stress finissent normalement par disparaître avec le temps, les personnes atteintes de TSPT ressentent les symptômes pendant une durée plus longue et perdent leur capacité à poursuivre leur vie quotidienne. Les scientifiques du projet SECRET-DOCK, financé par le CER, avaient déjà identifié, dans le cerveau, un neurocircuit qui sensibilise au stress. Ils proposent de se servir de cette voie comme point de départ pour identifier des cibles thérapeutiques. Les chercheurs cribleront de petites molécules en tant qu’inhibiteurs potentiels des protéines impliquées dans cette voie, qui est responsable des TSPT.
Objectif
Stress is the foremost consequence of human life and became a pressing societal burden through the many sensory and societal pressures that have evolved during the past decades. Severe stress induces maladaptive changes in the brain that clinically manifest as post-traumatic stress disorder (PTSD). Despite ~4% of the population presenting PTSD, only symptomatic therapies are available. In the ’SECRET-CELLS’ ERC award, we have identified a multimodal neurocircuit that induces brain-wide sensitization to stress through the sequential recruitment of hypothalamic, midbrain and then cortical neuronal circuits. Particularly, we identified protein targets that can simultaneously affect hormone and neurotransmitter release within this circuit and whose knock-out makes mice stress resilient. Therefore, we used unbiased proteomics to select protein interactors that participate in the related signaling cascades, determined the biochemical parameters of any such interaction and the X-ray structures of the relevant protein complexes. Moreso, a high-throughput screen was established to identify inhibitors. Here, we will apply this knowledge to use interacting proteins as templates for small-molecule inhibitor discovery and hit optimization. Subsequently, we will profile the pharmacology and cytotoxicity of the candidates in vitro. Thus, we will take critical steps towards developing a ‘circuit breaker’ that can inactivate the neuronal contingents that are causal to the development of PTSD. Thereby, we will offer a fundamentally novel framework for pharmacotherapy.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. La classification de ce projet a été validée par l’équipe qui en a la charge.
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Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2022-POC2
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HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept GrantsInstitution d’accueil
1090 Wien
Autriche