Descrizione del progetto
Bersagli terapeutici contro il disturbo post-traumatico da stress
Il disturbo post-traumatico da stress può insorgere nelle persone che hanno vissuto un evento traumatico. Anche se le sensazioni di shock, paura e stress normalmente passano con il tempo, le persone con disturbo post-traumatico da stress avvertono i sintomi più a lungo e perdono la capacità di continuare la loro vita quotidiana. Gli scienziati del progetto SECRET-DOCK, finanziato dal CER, avevano già individuato un neurocircuito nel cervello che sensibilizza allo stress, suggerendo che tale percorso possa servire come punto di partenza per l’identificazione di bersagli terapeutici. I ricercatori esamineranno piccole molecole come potenziali inibitori contro le proteine implicate in questo percorso, che è responsabile del disturbo post-traumatico da stress.
Obiettivo
Stress is the foremost consequence of human life and became a pressing societal burden through the many sensory and societal pressures that have evolved during the past decades. Severe stress induces maladaptive changes in the brain that clinically manifest as post-traumatic stress disorder (PTSD). Despite ~4% of the population presenting PTSD, only symptomatic therapies are available. In the ’SECRET-CELLS’ ERC award, we have identified a multimodal neurocircuit that induces brain-wide sensitization to stress through the sequential recruitment of hypothalamic, midbrain and then cortical neuronal circuits. Particularly, we identified protein targets that can simultaneously affect hormone and neurotransmitter release within this circuit and whose knock-out makes mice stress resilient. Therefore, we used unbiased proteomics to select protein interactors that participate in the related signaling cascades, determined the biochemical parameters of any such interaction and the X-ray structures of the relevant protein complexes. Moreso, a high-throughput screen was established to identify inhibitors. Here, we will apply this knowledge to use interacting proteins as templates for small-molecule inhibitor discovery and hit optimization. Subsequently, we will profile the pharmacology and cytotoxicity of the candidates in vitro. Thus, we will take critical steps towards developing a ‘circuit breaker’ that can inactivate the neuronal contingents that are causal to the development of PTSD. Thereby, we will offer a fundamentally novel framework for pharmacotherapy.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. La classificazione di questo progetto è stata convalidata dal team del progetto.
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Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2022-POC2
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HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept GrantsIstituzione ospitante
1090 Wien
Austria