Projektbeschreibung
Verjüngende Wirkung der Ernährung
Stress löst die Freisetzung von Glukokortikoidhormonen aus, die mit kardiometabolischen Störungen in Verbindung gebracht werden. Bestimmte Ernährungsinterventionen, wie z. B. eine Kalorienbeschränkung, können zwar die Stoffwechselfunktion unterstützen, erhöhen aber auch den Glukokortikoidspiegel, wodurch unklar ist, ob ihre Vorteile auf dieses Hormon zurückzuführen sind oder nicht. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt GRACE wird sich mit der Hypothese befassen, dass die Vorteile einer Kalorienrestriktion auf einen höheren Glukokortikoidspiegel zurückzuführen sind. Im Rahmen des Projekts wird vorgeschlagen, die molekularen und physiologischen Auswirkungen des erhöhten Hormonspiegels zu untersuchen. Es wird darauf gehofft, Signalwege und Gene zu bestimmen, die gezielt eingesetzt werden können, um ein längeres und gesünderes Leben zu fördern.
Ziel
The pandemic is stressful for many. In response to stress, glucocorticoids are released. They play essential roles as endogenous hormones and clinically as drugs. High levels are associated with cardiometabolic disorders and with aging. In contrast, diets like caloric restriction ameliorate metabolic dysfunction and prolong lifespan. These diets, however, also increase glucocorticoids. Now the open question is: What are the molecular and physiological effects of increased hormone levels, and are these diets beneficial because or in spite of elevated glucocorticoids?
We recently found that nutrition reprograms glucocorticoid responses independently of the hormone level and that diurnal glucocorticoid action controls rhythmic gene expression to regulate circulating glucose and triglycerides during day and night. I hypothesize that the benefits of caloric restriction are due to higher glucocorticoid amplitudes, and that their study will uncover transcriptional features prolonging healthspan.
I propose to functionally distinguish between diet-induced positive and stress-induced negative glucocorticoid responses. GRACE will identify diet-specific, ‘rejuvenating’ transcriptional complexes and target genes, versus detrimental pathways triggered by excess glucocorticoids such as stress. Glucocorticoid receptor targets unique to caloric restriction will be determined via ChIP- and RNA-seq in Aim 1. The functional impact of diurnal glucocorticoid release will be dissected with a constitutively active receptor allele in Aim 2. I propose to map active transcriptional regulomes in caloric restriction, in youth and old age, by ChIP-MS in Aim 3. I postulate that enhanced glucocorticoid activity at the right time of day may boost circadian rhythms and promote longevity.
Ultimately, applying omics to study the molecular mechanisms of stress hormones will identify pathways and genes amenable to pharmacological or nutritional intervention for longer, healthier lives.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
80333 Muenchen
Deutschland