Ziel
Background: A large fraction of cancer patients die because their tumors initially respond to drugs but later they evolve tolerance. Thus, resistance to diverse drugs, along with the soaring costs of new treatments, are emerging as major societal issues of the 2020s. Herein, we explore one of the most distressful examples, tolerance of lung cancer to EGFR-specific tyrosine kinase inhibitors (TKIs).
Working hypothesis: In similarity to bacteria exposed to antibiotics, when cancer cells are exposed to TKIs they enlist SOS responses, which activate endogenous mutators. Hence, we will combine the relatively effective but mutagenic TKIs with drugs that disarm the mutators. This scheme will be applied on models of EGFR+ lung cancer, a disease that repeatedly evolves mutations and resistance, but eventually leaves millions of patients with no treatment choices.
Specific aims: Our initial studies identified one triad of the SOS system: a sensor of cell death - GAS6, a mediator - AXL, GAS6 receptor, and a mutator - low-fidelity DNA polymerases. Remarkably, blocking AXL using an antibody irreversibly prevented relapses when combined with EGFR inhibitors. Along with establishing this triad, we will employ transcriptomics, protetomics and metabolomics to resolve parallel mutators and sensors. Likewise, we will explore alternative ways to block resistance, for example by directly targeting DNA polymerases, MYC and purine metabolism. Aiming at strategies that minimize SOS enlisting, we will explore the premise of boosting immune destruction of cancer cells.
Significance: According to the current status quo, next-generation inhibitors are being applied when resistance emerges. However, this scheme does not cure, only buys time. ResistSOS offers an alternative that might eradicate resistance and cure disease models following treatments that are based on deep understanding and blocking the mutagenic SOS response.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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