Projektbeschreibung
Alzheimer-Krankheit: Gleichgewicht zwischen Homöostase und Plastizität im Hippocampus
Die Homöostase ist eines der wichtigsten Leitprinzipien der physiologischen Systeme. Es handelt sich um einen selbstregulierenden Prozess, durch den biologische Systeme eine relativ konstante innere Umgebung aufrechterhalten und sich dabei an sich ändernde Umweltbedingungen anpassen. Das Gehirn folgt der Homöostase, es muss jedoch ein Gleichgewicht zwischen Stabilität und der Fähigkeit zur Veränderung – der Plastizität – bestehen, um Funktionen wie Lernen und Gedächtnis zu gewährleisten, die hauptsächlich mit einem Bereich des Gehirns, dem Hippocampus, in Verbindung gebracht werden. Im Rahmen des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts DormantAD soll die Hypothese untersucht werden, dass bei der Alzheimer-Krankheit Homöostasestörungen die Netzwerkaktivität destabilisieren, wobei eine Vielzahl von High-Tech-Instrumenten eingesetzt werden soll, mit denen die Mechanismen im Hippocampus von der molekularen Ebene bis zum Hirnzustand untersucht werden sollen.
Ziel
Neuronal circuits must balance stability and plasticity. How this balance is compromised in brain disorders remains one of the most fundamental questions in neuroscience. Pioneering studies in the field established that homeostatic mechanisms stabilize the function of a system at a set-point level of activity. Recently, we have identified bona fide mitochondrial regulator of activity set points and provided support to our standing hypothesis that homeostatic failures destabilize network activity in Alzheimer's disease (AD). However, we have just scratched the surface of the mechanisms stabilizing activity set points in vivo.
I propose a conceptual and experimental framework to identify the cellular-molecular and circuit-wide in vivo mechanisms underlying stability of hippocampal circuits across distinct brain states and stability-plasticity balance. Using a wide range of optical, electrophysiological, computational and molecular tools, we will explore homeostatic regulation of activity in hippocampal circuitry, a crucial substrate for memory formation, and its relation to AD. First, we will establish governing principles of homeostatic regulation in physiological context of sleep and learning. Next, we will explore the underlying molecular drivers of homeostatic regulation. Finally, we will test the causal relationship between dyshomeostasis of activity in hippocampal circuits, sleep disturbances and cognitive decline in AD models.
To target these questions, we will utilize the basic concepts of control theory and an integrative approach which spans brain-state, neural circuit, synaptic and molecular levels. We believe that this understanding is an essential step to uncover the principle basis underlying the transition from a presymptomatic disease stage to clinically evident cognitive AD impairments. The proposed research will elucidate fundamental principles of neuronal function and reveal conceptually novel insights into how to maintain AD in a dormant state.
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2022-ADG
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