Descripción del proyecto
Comprensión de los mecanismos de defensa antiinflamatoria
Tras una infección o daño celular, la célula forma complejos citosólicos conocidos como inflamosomas. Se trata de receptores que detectan patrones moleculares específicos asociados a microorganismos patógenos o peligros, y su función es activar respuestas inflamatorias promoviendo la maduración y secreción de citocinas proinflamatorias. El equipo del proyecto NalpACT, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, está interesado en investigar el receptor del inflamasoma NLRP3 junto con principios fundamentales relacionados con el mecanismo de activación e inhibición del receptor. Además, el trabajo se centrará en el papel de NLRP3 en la enfermedad de Alzheimer, lo que allanará el camino hacia el desarrollo de fármacos dirigidos.
Objetivo
Inflammasomes are cytosolic multi-protein complexes that form in response to a wide range of pathogens, tissue damage, and other harmful stimuli. Members of the family of NOD-like receptors (NLRs) sense these pathogen and danger associated molecular patterns, triggering innate immune responses. NLRP3 is a well-studied NLR whose activation by a broad spectrum of stimuli leads to inflammasome formation and pyroptosis. Yet, the mechanisms inducing NLRP3 activation and the way how antagonistic small molecules counteract its function remain poorly understood. Just recently, we have determined the cryo-electron microscopy structures of full-length human NLRP3 in its inactive form and bound to the inhibitor CRID3. Native NLRP3 is a decamer composed of homodimers of intertwined LRR domains that assemble back-to-back as pentamers. We made the surprising finding that the effector pyrin domain is shielded inside the decamer cage providing a safeguard mechanism against accidental activation. To obtain insights into the activation mechanism of NLRP3 and the molecular formation of the inflammasome, I here propose a challenging and pioneering endeavour: employing biochemical, biophysical and structural analyses, we will resolve the structure of activated NLRP3 associated to lipid membranes, unravel its regulation by post-translational modifications, design specific inhibitors for the targeted protein degradation, and explore filamentous seeds for the maturation of Caspase-1 and Alzheimer’s disease forming amyloid-beta fibrils. Further, transferring our knowledge of CRID3-mediated NLRP3 inhibition to other NLRs as NLRP12 and NLRP1 will shed light on their mechanism of action and open new avenues for directed targeting. Collectively, this work will uncover fundamental molecular principles of inflammasome activation and the mode of action of anti-inflammatory drugs. I foresee, that these insights will open a wide field for the development of NLR-specific inhibitors as new medicines.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias médicas y de la salud medicina básica neurología demencia alzheimer
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2022-ADG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
53127 BONN
Alemania
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.