Descrizione del progetto
Approfondimento meccanicistico sulla difesa antinfiammatoria
In caso di infezione o danno cellulare, la cellula forma complessi citosolici noti come inflammasomi. Questi comprendono i recettori che rilevano specifici schemi molecolari correlati a patogeni o a rischi e il loro ruolo è quello di attivare le risposte infiammatorie favorendo la maturazione e la secrezione di citochine pro-infiammatorie. Finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, il progetto NalpACT intende studiare il recettore dell’inflammasoma NLRP3 insieme ai principi fondamentali relativi al meccanismo di attivazione e inibizione del recettore. Inoltre, il lavoro si concentrerà sul ruolo di NLRP3 nella malattia di Alzheimer, aprendo la strada allo sviluppo di farmaci mirati.
Obiettivo
Inflammasomes are cytosolic multi-protein complexes that form in response to a wide range of pathogens, tissue damage, and other harmful stimuli. Members of the family of NOD-like receptors (NLRs) sense these pathogen and danger associated molecular patterns, triggering innate immune responses. NLRP3 is a well-studied NLR whose activation by a broad spectrum of stimuli leads to inflammasome formation and pyroptosis. Yet, the mechanisms inducing NLRP3 activation and the way how antagonistic small molecules counteract its function remain poorly understood. Just recently, we have determined the cryo-electron microscopy structures of full-length human NLRP3 in its inactive form and bound to the inhibitor CRID3. Native NLRP3 is a decamer composed of homodimers of intertwined LRR domains that assemble back-to-back as pentamers. We made the surprising finding that the effector pyrin domain is shielded inside the decamer cage providing a safeguard mechanism against accidental activation. To obtain insights into the activation mechanism of NLRP3 and the molecular formation of the inflammasome, I here propose a challenging and pioneering endeavour: employing biochemical, biophysical and structural analyses, we will resolve the structure of activated NLRP3 associated to lipid membranes, unravel its regulation by post-translational modifications, design specific inhibitors for the targeted protein degradation, and explore filamentous seeds for the maturation of Caspase-1 and Alzheimer’s disease forming amyloid-beta fibrils. Further, transferring our knowledge of CRID3-mediated NLRP3 inhibition to other NLRs as NLRP12 and NLRP1 will shed light on their mechanism of action and open new avenues for directed targeting. Collectively, this work will uncover fundamental molecular principles of inflammasome activation and the mode of action of anti-inflammatory drugs. I foresee, that these insights will open a wide field for the development of NLR-specific inhibitors as new medicines.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze mediche e della salute medicina di base neurologia demenza alzheimer
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2022-ADG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
53127 BONN
Germania
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.