Description du projet
Aperçu des mécanismes de défense anti-inflammatoire
En cas d’infection ou de lésion cellulaire, la cellule forme des complexes cytosoliques appelés inflammasomes. Il s’agit de récepteurs qui détectent des motifs moléculaires spécifiques associés à des agents pathogènes ou à des dangers et dont le rôle consiste à activer les réponses inflammatoires en favorisant la maturation et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet NalpACT s’intéresse au récepteur NLRP3 de l’inflammasome ainsi qu’aux principes fondamentaux liés au mécanisme d’activation et d’inhibition du récepteur. Ses travaux porteront également sur le rôle du NLRP3 dans la maladie d’Alzheimer, ouvrant ainsi la voie au développement de médicaments ciblés.
Objectif
Inflammasomes are cytosolic multi-protein complexes that form in response to a wide range of pathogens, tissue damage, and other harmful stimuli. Members of the family of NOD-like receptors (NLRs) sense these pathogen and danger associated molecular patterns, triggering innate immune responses. NLRP3 is a well-studied NLR whose activation by a broad spectrum of stimuli leads to inflammasome formation and pyroptosis. Yet, the mechanisms inducing NLRP3 activation and the way how antagonistic small molecules counteract its function remain poorly understood. Just recently, we have determined the cryo-electron microscopy structures of full-length human NLRP3 in its inactive form and bound to the inhibitor CRID3. Native NLRP3 is a decamer composed of homodimers of intertwined LRR domains that assemble back-to-back as pentamers. We made the surprising finding that the effector pyrin domain is shielded inside the decamer cage providing a safeguard mechanism against accidental activation. To obtain insights into the activation mechanism of NLRP3 and the molecular formation of the inflammasome, I here propose a challenging and pioneering endeavour: employing biochemical, biophysical and structural analyses, we will resolve the structure of activated NLRP3 associated to lipid membranes, unravel its regulation by post-translational modifications, design specific inhibitors for the targeted protein degradation, and explore filamentous seeds for the maturation of Caspase-1 and Alzheimer’s disease forming amyloid-beta fibrils. Further, transferring our knowledge of CRID3-mediated NLRP3 inhibition to other NLRs as NLRP12 and NLRP1 will shed light on their mechanism of action and open new avenues for directed targeting. Collectively, this work will uncover fundamental molecular principles of inflammasome activation and the mode of action of anti-inflammatory drugs. I foresee, that these insights will open a wide field for the development of NLR-specific inhibitors as new medicines.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale neurologie démence alzheimer
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2022-ADG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
53127 BONN
Allemagne
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.