Projektbeschreibung
Verbesserte CAR-T-Therapie
Chimäre Antigenrezeptor-T-Lymphozyten (CAR) gelten als neuer Weg zur Krebsbehandlung und haben sich bei bestimmten hämatologischen Malignomen als sehr wirksam erwiesen. Bislang ist ihre Wirksamkeit bei soliden Tumoren jedoch begrenzt, insbesondere deshalb, weil CAR-T-Zellen dazu neigen, sich zu erschöpfen und in der Mikroumgebung des Tumors weniger wirksam zu sein. Das vom Europäischen Innovationsrat finanzierte Projekt CAR T-REX zielt darauf ab, dieses Problem durch die Einführung eines genetischen Schaltkreises in CAR T-Zellen zu umgehen. Dazu werden künstliche miRNAs in die Zellen eingebracht, von denen bekannt ist, dass sie die für die Erschöpfung verantwortlichen Zielgene herabsetzen. Das Projekt könnte die Wirksamkeit und Spezifität von zellbasierten Immuntherapien verbessern.
Ziel
Although immunotherapy of select hematological malignancies using Chimeric Antigen Receptor (CAR) redirected T lymphocytes has recently gained regulatory approval, successful treatment of solid tumors using CAR T cells remains elusive. One salient problem is the limited efficacy and untimely exhaustion of CAR T cells in the tumor microenvironment (TME).
Combining innovative methods of genome editing, chemistry and immunology, CAR T-REX proposes to explore a novel concept of building auto-regulated genetic circuits into CAR T cells to selectively circumvent their exhaustion upon activation in the TME. Genetic rewiring will be achieved by precisely inserting artificial miRNAs under endogenous exhaustion-related “Driver” promoters to downregulate “Target” genes that cause exhaustion. Proprietary technology enables specific replacement of the “Driver” gene without risking off-target mutations. Further advantages of combined insertion and silencing are (i) the ability to regulate when a gene is turned on/off by biologically and clinically relevant cellular cues, and (ii) multiple gene-knockdown with a single dsDNA cleavage and RNA-silencing of both alleles. These genetic modifications will be implemented using a novel high-performance peptide-based gene delivery platform with unlimited loading capacity, allowing combination of several types of cargo, as well as economical large scale GMP production. Rewired HER2/Neu (ErbB2) redirected CAR T cells will be tested on preclinical breast and gastric carcinomas, and variants that eliminate tumors resistant to conventional 2nd and 3rd generation peers (without adverse events) will be developed/manufactured following quality-by-design principles under GMP-like conditions, thus accelerating the pathway towards clinical translation. These approaches will also constitute a proof-of-concept for modifying therapeutic cell products, with the potential to considerably improve their safety, specificity, efficacy, scalability and cost.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.3.1 - The European Innovation Council (EIC) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
HORIZON-EIC-2022-PATHFINDEROPEN-01
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4805-017 Barco Gmr
Portugal
Die Organisation definierte sich zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Finanzhilfevereinbarung selbst als KMU (Kleine und mittlere Unternehmen).