Descripción del proyecto
Plataforma de degradación inducible de YEATS para investigar el contexto genómico
El metabolismo y la regulación génica conforman la identidad celular a través de metabolitos como los acil-CoA, que modifican las histonas y activan la transcripción. Aunque están surgiendo nuevas modificaciones postraduccionales (MPT), como la crotonilación, la función de las proteínas lectoras de YEATS y su relevancia en el cáncer siguen en gran medida inexploradas. Con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, el equipo del proyecto M-Y-cro establecerá una plataforma de degradación inducible de YEATS para investigar el contexto genómico en diversas condiciones de acilación. Utilizará un sistema de fluorescencia celular para identificar posibles proteínas de interacción mediante una biblioteca CRISPR de desactivación génica dirigida a enzimas metabólicas. Los candidatos identificados se someterán a una caracterización biofísica, y su impacto metabólico dentro del paisaje epigenético se evaluará en las líneas celulares de cáncer relevantes.
Objetivo
Metabolism and gene regulations act in concert to shape cellular identity and plasticity. One major line of crosstalk occurs through metabolites such as acyl-CoAs, which are inscribed on histones as posttranslational modifications (PTMs) to be subsequently recognised by reader proteins, resulting in initiation of specific transcriptional programs. The increasing identification of novel PTMs necessitates thorough characterisation, however still remain largely underexplored. For instance, the presence of non-acetyl acyl-Lys PTMs such as crotonylation with YEATS-reader proteins identified to bind these PTMs suggests complex gene regulation programs. However, despite the clinical relevance of YEATS-proteins in various cancers, little is known about their acyl-reading activity and transcriptional consequences. Therefore, this proposal aims to close multiple knowledge gaps regarding overall function and mechanism of the metabolism/acyl-PTM/YEATS communication axis. Considering the metabolic context, I furthermore propose epigenetic YEATS action to be determined by direct interactions with metabolic proteins.
Thus, I will first establish an inducible YEATS-degradation platform to characterise the genomic context under various acylate conditions. Next, I will implement a fluorescence-based cell reporter system, which shall reveal putative interactors upon transfection with a CRISPR-KO library targeting metabolic enzymes. Lastly, hits will be biophysically characterized, their metabolic impact within the epigenetic context determined and co-dependencies on relevant cancer cell lines tested. The interdisciplinary approach entailing state-of-the-art chemical and molecular biology tools will be combined with high-throughput screening methods and bioinformatic analyses. Besides elucidating general principles of the metabolism-YEATS epigenetics crosstalk, the results will provide valuable information for novel therapeutic avenues by exploiting identified co-dependencies.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véase: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Convocatoria de propuestas
(se abrirá en una nueva ventana) HORIZON-MSCA-2022-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF -Coordinador
1090 Wien
Austria