Descrizione del progetto
Piattaforma di degradazione inducibile di YEATS per esplorare il contesto genomico
Il metabolismo e la regolazione genica modellano l’identità cellulare attraverso metaboliti come gli acil-CoA, che modificano gli istoni e attivano la trascrizione. Se da un lato stanno emergendo nuove modifiche post-traslazionali (PTM), come la crotonilazione, il ruolo delle proteine YEATS-reader e la loro rilevanza nel cancro rimangono in gran parte inesplorati. Sostenuto dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto M-Y-cro creerà una piattaforma di degradazione inducibile di YEATS per studiare il contesto genomico in varie condizioni di acilazione. Sarà implementato un sistema di reporter cellulare basato sulla fluorescenza per identificare potenziali interattori utilizzando una libreria di knockout CRISPR mirata agli enzimi metabolici. I candidati identificati saranno sottoposti a caratterizzazione biofisica e il loro impatto metabolico nel paesaggio epigenetico sarà valutato in opportune linee cellulari tumorali.
Obiettivo
Metabolism and gene regulations act in concert to shape cellular identity and plasticity. One major line of crosstalk occurs through metabolites such as acyl-CoAs, which are inscribed on histones as posttranslational modifications (PTMs) to be subsequently recognised by reader proteins, resulting in initiation of specific transcriptional programs. The increasing identification of novel PTMs necessitates thorough characterisation, however still remain largely underexplored. For instance, the presence of non-acetyl acyl-Lys PTMs such as crotonylation with YEATS-reader proteins identified to bind these PTMs suggests complex gene regulation programs. However, despite the clinical relevance of YEATS-proteins in various cancers, little is known about their acyl-reading activity and transcriptional consequences. Therefore, this proposal aims to close multiple knowledge gaps regarding overall function and mechanism of the metabolism/acyl-PTM/YEATS communication axis. Considering the metabolic context, I furthermore propose epigenetic YEATS action to be determined by direct interactions with metabolic proteins.
Thus, I will first establish an inducible YEATS-degradation platform to characterise the genomic context under various acylate conditions. Next, I will implement a fluorescence-based cell reporter system, which shall reveal putative interactors upon transfection with a CRISPR-KO library targeting metabolic enzymes. Lastly, hits will be biophysically characterized, their metabolic impact within the epigenetic context determined and co-dependencies on relevant cancer cell lines tested. The interdisciplinary approach entailing state-of-the-art chemical and molecular biology tools will be combined with high-throughput screening methods and bioinformatic analyses. Besides elucidating general principles of the metabolism-YEATS epigenetics crosstalk, the results will provide valuable information for novel therapeutic avenues by exploiting identified co-dependencies.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2022-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF -Coordinatore
1090 Wien
Austria