Description du projet
Une plateforme de dégradation inductible YEATS pour explorer le contexte génomique
Le métabolisme et la régulation des gènes façonnent l’identité cellulaire par le biais de métabolites tels que les acyl-CoA, qui modifient les histones et activent la transcription. Alors qu’apparaissent de nouvelles modifications post-traductionnelles (MPT), telles que la crotonylation, le rôle des protéines lectrices YEATS et leur importance dans le cancer demeurent largement inexplorés. Soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet M-Y-cro se propose d’établir une plateforme de dégradation inductible des YEATS afin d’étudier le contexte génomique dans différentes conditions d’acylation. Il déploiera un système de report cellulaire basé sur la fluorescence pour identifier les interacteurs potentiels à l’aide d’une bibliothèque de knock-out CRISPR ciblant les enzymes métaboliques. Les candidats identifiés feront l’objet d’une caractérisation biophysique et leur impact métabolique sur le paysage épigénétique sera évalué dans des lignées cellulaires cancéreuses pertinentes.
Objectif
Metabolism and gene regulations act in concert to shape cellular identity and plasticity. One major line of crosstalk occurs through metabolites such as acyl-CoAs, which are inscribed on histones as posttranslational modifications (PTMs) to be subsequently recognised by reader proteins, resulting in initiation of specific transcriptional programs. The increasing identification of novel PTMs necessitates thorough characterisation, however still remain largely underexplored. For instance, the presence of non-acetyl acyl-Lys PTMs such as crotonylation with YEATS-reader proteins identified to bind these PTMs suggests complex gene regulation programs. However, despite the clinical relevance of YEATS-proteins in various cancers, little is known about their acyl-reading activity and transcriptional consequences. Therefore, this proposal aims to close multiple knowledge gaps regarding overall function and mechanism of the metabolism/acyl-PTM/YEATS communication axis. Considering the metabolic context, I furthermore propose epigenetic YEATS action to be determined by direct interactions with metabolic proteins.
Thus, I will first establish an inducible YEATS-degradation platform to characterise the genomic context under various acylate conditions. Next, I will implement a fluorescence-based cell reporter system, which shall reveal putative interactors upon transfection with a CRISPR-KO library targeting metabolic enzymes. Lastly, hits will be biophysically characterized, their metabolic impact within the epigenetic context determined and co-dependencies on relevant cancer cell lines tested. The interdisciplinary approach entailing state-of-the-art chemical and molecular biology tools will be combined with high-throughput screening methods and bioinformatic analyses. Besides elucidating general principles of the metabolism-YEATS epigenetics crosstalk, the results will provide valuable information for novel therapeutic avenues by exploiting identified co-dependencies.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2022-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF -Coordinateur
1090 Wien
Autriche