Ziel
Psychiatric disorders such as major depression, bipolar disorder, schizophrenia, and autism are highly prevalent chronic diseases. However, their underlying pathophysiology is still largely unknown. Genomic studies have identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the CACNA1C gene that are robustly associated with all of these major psychoses. Among these is the main non-coding risk SNP rs1006737. Beyond that, a gain-of-function mutation in CACNA1C has been described, which causes a multiorgan phenotype including severe cardiac arrhythmias, immune deficiency, cognitive abnormalities, and autism, named Timothy syndrome (TS). Immune alterations plus the involvement of their primary mediators in the brain, the microglia, have also been reported for psychiatric disorders. Based on this, we aim to introduce the risk A-allele of the CACNA1C SNP rs1006737 as well as the TS mutation G406R into human iPSC control lines using CRISPR base editing. The generated isogenic lines are then differentiated into iPSC-derived microglia cells (iMGs) and undergo a systematic functional characterization, including the analysis of transcriptomic profile, intracellular calcium levels, motility, phagocytic activity, cytokine release, cellular bioenergetics, and mitochondrial parameters. Furthermore, the newly created iMG cultures are tested in brain organoid systems to assess their effects on neuronal activity and function via multielectrode array recordings and single nuclei sequencing. The obtained results will contribute significantly to elucidating whether microglial function is causally affected by the selected CACNA1C risk variants, what underlying checkpoint mechanisms are involved, and whether these changes compromise microglia-neuron interactions, thereby impairing neuronal activity and function. Overall, this study will add to a better understanding of the role microglia play in the pathogenesis and/or progression of CACNA1C-associated psychiatric disorders.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2022-PF-01
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70211 KUOPIO
Finnland
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