Projektbeschreibung
Komplexe G-Protein-gekoppelter Rezeptoren für bessere Therapien entschlüsseln
Zellen sind auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren angewiesen, um ihre Umgebung wahrzunehmen und auf sie zu reagieren, wodurch zahlreiche biologische Prozesse beeinflusst werden. Traditionell als isolierte Einheiten betrachtet, zeigen neuere Erkenntnisse, dass sich G-Protein-gekoppelte Rezeptoren zu Komplexen, sogenannten Heteromeren, zusammenschließen, was ihre Signalvielfalt erhöht. Diese Heteromere mit ihren gewebespezifischen Eigenschaften bieten vielversprechende Ziele für genauere und sicherere Arzneimittel. Die molekularen Mechanismen, die dem Aufbau und der Funktion von Heteromeren zugrunde liegen, sind allerdings nach wie vor nur unzureichend bekannt, was den Fortschritt einschränkt. Ziel des ERC-finanzierten Projekts SignalHet ist es, diese Geheimnisse zu lüften. Im Fokus steht dabei das mGlu2-5HT2A-Heteromer, das bei Schizophrenie eine Rolle spielt. Durch den Einsatz modernster Biophysik, Kryo-Elektronenmikroskopie und Fluoreszenzverfahren wird SignalHet die Rolle der Lipide erforschen, Heteromerstrukturen abbilden und aufdecken, wie diese Komplexe einzigartige zelluläre Reaktionen hervorrufen.
Ziel
G Protein Coupled Receptors (GPCRs) are key mediators of how cells sense and react to their outside environment. Traditionally, these receptors have been thought to function as individual units at the cell surface. Over the past decade, new evidence has shown they can assemble in larger complexes to form new signaling entities and vastly expand a cells capacity to respond to its environment. Thanks to their strong tissue-specificity, these complexes -termed heteromer- also form important targets for the development of new drugs with less side effects. Still, our understanding of the molecular mechanisms by which assembly of GPCRs in complexes transform their signaling properties remain extremely sparse. My proposal investigates how heteromers interact and integrate changes in their environments to generate unique cellular responses. I focus my research on the mGlu2-5HT2A heteromer, as its existence has been demonstrated in humans and is involved in schizophrenia, a debilitating condition that urgently requires new treatments. This proposal is organised in three objectives:
1/ A too often over-looked component of a GPCR environment is the lipidic membrane it is inserted in. Using a multi-scale biophysics approach, I will characterise the essential role lipids play in the assembly and function of heteromers, but also how receptors themselves change the membrane they are inserted in to transmit information.
2/ I will use cryo-electron microscopy to solve the first structure of a heteromer, bound to its signaling partners, G proteins. I will go even further and develop cutting-edge EM tools to resolve a high-resolution movie of a GPCR heteromer signaling cascade, from receptor assembly to G protein activation.
3/ Finally, using single particle cryoEM and fluorescence, I will investigate how heteromers recruit other partners which in turn modify receptors to form these new signaling units.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
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Thema/Themen
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