Projektbeschreibung
Epigenetische Veränderungen bei der Resistenz gegen Krebsmedikamente
Die Arzneimittelresistenz bei Krebs stellt eine große Herausforderung bei der Behandlung dar und ist auf genetische Mutationen, die Mikroumgebung des Tumors und epigenetische Veränderungen zurückzuführen. Das Verständnis dieser Mechanismen ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Strategien zur Überwindung von Resistenzen und zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Krebs. Im vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekt EpiResist wird die Rolle von RNA-Modifikationen bei der Resistenz gegen Krebsmedikamente untersucht. Ziel ist es, eine Methode zur Kartierung von N6-Methyladenosin-Modifikationen auf Einzelzellebene zu entwickeln und sie auf dreifach negative Brustkrebszellen anzuwenden, um Resistenzziele zu identifizieren. Durch eine einzigartige Analyse sollen neue epigenetische Merkmale und potenzielle therapeutische Interventionen im aufstrebenden Forschungsfeld der Epitranskriptomik aufgedeckt werden.
Ziel
Drug resistance is one of the biggest challenges in the clinical management of breast cancer (BC), but the underlying mechanisms are still not fully understood. What we do know is that epigenetic mechanisms play a key role in the adaptation of cancer cells to therapy, which is why they have become a prime field of investigation. Single-cell profiling of epigenetic DNA and histone modifications have already revealed intriguing and actionable insights into tumor heterogeneity. For the most recently discovered epigenetic layer however, which consists of RNA modifications, we have not yet reached single-cell resolution. The exciting potential of RNA modifications to fine-tune the processing and expression of mRNAs is currently an area of intense research termed ‘Epitranscriptomics’ and the most prevalent and best studied of these mRNA modifications, N6-methyladenosine (m6A), has recently been linked to drug resistance in cancer. Our lab has uncovered a new m6A-based layer of dysregulation of a major cancer pathway driving therapy resistance in BC. The ability to study m6A in single cells holds great promise as it would enable us to further delineate tumor heterogeneity and to find novel drug resistance targets that have eluded us so far. I propose to develop a method for streamlined m6A mapping at single-cell resolution (Aim 1), to apply it to triple-negative BC (TNBC) cells driven to chemoresistance in cell culture, mice, and human samples so as to determine uncharted targets of drug resistance (Aim 2), and to disrupt m6A-regulated chemoresistance targets in order to prevent therapy failure (Aim 3). These aims are aligned with my knowledge and skills related to both m6A and drug resistance. This unique and comprehensive analysis of the single-cell m6A methylome will provide invaluable new insights into the unknown epigenetic characteristics of chemoresistance and will pave the way for new therapeutic interventions.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
1050 Bruxelles / Brussel
Belgien