Projektbeschreibung
Verbesserte Risikovorhersage für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Herzerkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Das erste sichtbare Zeichen einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung ist oft dramatisch – ein Schlaganfall oder ein Herzinfarkt. Viele Faktoren erhöhen das Risiko für Atherosklerose (Arterienverkalkung), darunter ein hoher Cholesterinspiegel, hoher Blutdruck und Rauchen. Die derzeitigen Modelle zur Risikovorhersage stützen sich auf gängige Risikofaktoren, ohne genetische Risikofaktoren, Veränderungen entlang des Krankheitsverlaufs oder die Heterogenität einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung zu berücksichtigen. Ziel des ERC-finanzierten Projekts SECRET ist es, diese Lücken zu schließen, indem ein funktionelles Verständnis der genetischen Risikomechanismen, der kausalen Varianten und der genregulatorischen Netzwerke durch die Erstellung von Einzelzell-Multiomik-Profilen in einzigartigen Patientenkohorten und durch CRISPR-basierte Genstörungen gewonnen wird. Diese Informationen werden verwendet, um bahnbrechende polygene Modelle zur Risikovorhersage zur Minimierung von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung zu erstellen.
Ziel
Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) is the most common cause of death worldwide. Aside from asymptomatic manifestations, the first sign of clinically significant ASCVD is often a severe clinical event, such as stroke or myocardial infarction. Thus, identification of people at high risk is central to battle the deadly consequences of ASCVD. The usefulness of current risk prediction models such as SCORE2 is unsatisfactory most likely since the score is built on prevalent risk factors rather than mechanistic changes occuring along the disease path. Especially, genetic risk factors acting already early in life and diverse longitudinal exposures accumulating during the lifetime of a person, lead to disturbance of gene regulatory networks which are not considered in the current risk models. In addition, the current models predict the combined risk of coronary and peripheral artery disease and ischemic stroke despite mounting evidence of ASCVD heterogeneity. To capture these missing aspects of ASCVD risk, we leverage the predictive ability of genetic variation provided to us by the world’s largest meta-analysis of GWAS for ASCVD and introduce a new disease mechanism-based stratification. In work package (WP) 1, we will map the transcriptomic and epigenetic effects of risk variants using single cell multiomics profiling of 500 human atherosclerotic tissue samples. In WP2, we infer disease associated genes, gene-gene interactions and gene regulatory networks using an innovative CRISPR-based experimental approach. In WP3, we will make use of the generated information to develop novel functionally informed polygenic risk models which are benchmarked against the conventional risk prediction models for predictive accuracy. Ultimately, this information will provide us with a mechanistic understanding of the genetic basis of disease while allowing construction of new gold standard polygenic risk prediction models for prevention of ASCVD events.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
70211 KUOPIO
Finnland