Descrizione del progetto
Migliori modelli di previsione del rischio di insorgenza della malattia cardiovascolare aterosclerotica
Le malattie cardiache sono la principale causa di morte a livello mondiale. Il primo segno visibile dell’insorgenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica è spesso drammatico, ad esempio un ictus o un infarto, ed esistono molti fattori che aumentano il rischio di aterosclerosi (ovvero l’indurimento delle arterie), tra cui colesterolo alto, pressione elevata e fumo. Gli attuali modelli di previsione del rischio si basano su fattori diffusi senza prendere in considerazione quelli genetici, i cambiamenti lungo il percorso di progressione della malattia o l’eterogeneità della malattia cardiovascolare aterosclerotica. Il progetto SECRET, finanziato dal CER, si prefigge di colmare queste lacune attraverso la comprensione funzionale dei meccanismi di rischio genetico, delle varianti causali e delle reti di regolazione genica effettuando una profilazione multiomica monocellulare in coorti di pazienti uniche e analizzando le perturbazioni geniche basate su CRISPR. Le informazioni ricavate verranno utilizzate per costruire modelli pionieristici di previsione del rischio poligenico, con l’obiettivo di ridurre al minimo i casi di insorgenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica.
Obiettivo
Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) is the most common cause of death worldwide. Aside from asymptomatic manifestations, the first sign of clinically significant ASCVD is often a severe clinical event, such as stroke or myocardial infarction. Thus, identification of people at high risk is central to battle the deadly consequences of ASCVD. The usefulness of current risk prediction models such as SCORE2 is unsatisfactory most likely since the score is built on prevalent risk factors rather than mechanistic changes occuring along the disease path. Especially, genetic risk factors acting already early in life and diverse longitudinal exposures accumulating during the lifetime of a person, lead to disturbance of gene regulatory networks which are not considered in the current risk models. In addition, the current models predict the combined risk of coronary and peripheral artery disease and ischemic stroke despite mounting evidence of ASCVD heterogeneity. To capture these missing aspects of ASCVD risk, we leverage the predictive ability of genetic variation provided to us by the world’s largest meta-analysis of GWAS for ASCVD and introduce a new disease mechanism-based stratification. In work package (WP) 1, we will map the transcriptomic and epigenetic effects of risk variants using single cell multiomics profiling of 500 human atherosclerotic tissue samples. In WP2, we infer disease associated genes, gene-gene interactions and gene regulatory networks using an innovative CRISPR-based experimental approach. In WP3, we will make use of the generated information to develop novel functionally informed polygenic risk models which are benchmarked against the conventional risk prediction models for predictive accuracy. Ultimately, this information will provide us with a mechanistic understanding of the genetic basis of disease while allowing construction of new gold standard polygenic risk prediction models for prevention of ASCVD events.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
70211 KUOPIO
Finlandia