Descripción del proyecto
Los ácidos nucleicos en forma Z podrían tener utilidad terapéutica como activadores del sistema inmunitario
Las hélices de ADN o ARN suelen ser dextrógiras. En condiciones de tensión, también pueden adoptar una configuración levógira, con un esqueleto en zigzag, denominada «Z». ZBP1 es una molécula sensora que reconoce el ARN y el ADN en forma Z. El reconocimiento de los ácidos nucleicos en forma Z por ZBP1 induce inmunidad antivírica o anticancerígena, mientras que la unión crónica provoca inflamación. En el proyecto ZIGNALLING, financiado por el Consejo Europeo de Innovación, se pretende caracterizar los mecanismos moleculares que regulan los niveles de ácidos nucleicos en forma Z, los mecanismos biofísicos de activación de ZBP1 y la cascada de señalización descendente tras la activación de ZBP1. Los resultados podrían dar lugar a estrategias terapéuticas que impliquen las respuestas inmunitarias mediadas por ZBP1.
Objetivo
Nucleic acids are potent activators of an immune response. Z-nucleic acids are poorly defined and thermodynamically unstable conformers of double-stranded RNA/DNA helices. Recently, others and our group showed that Z-nucleic acids are recognised by the nucleic acid sensor ZBP1, thereby inducing an antiviral immune response. Activation of ZBP1 has also been shown to induce anticancer immunity and it is becoming clear that chronic engagement of ZBP1 by endogenous Z-nucleic acids causes autoinflammatory pathology. On top of that, a remarkably diverse set of cellular insults, ranging from pathogens and chemicals to genetic mutations trigger ZBP1 activation. Despite its relevance in these important (patho)physiological events, knowledge on the fundamental principles that govern Z-nucleic acid-induced ZBP1 signalling is lacking.
I here propose that ZBP1 perceives these widely different disturbances in cellular physiology by detecting the increased intracellular concentrations of Z-nucleic acids. Based on a newly developed ZBP1 activation model and using nanopore sequencing, structural biology and chemical or genetic perturbation methods, we will: (i) characterise the molecular mechanisms that regulate Z-nucleic acid levels, (ii) determine the biophysical determinants of ZBP1 activation, (iii) map the ZBP1 downstream signalling network and (iv) functionally validate our novel findings in cellular and in vivo models of ZBP1 activation.
The resulting detailed mechanistic understanding of ZBP1 function from single molecule to organism will enable us to develop future strategies for therapeutic interference with ZBP1-mediated immune responses, either negatively, to resolve autoinflammation, or positively, to promote antiviral or anticancer immunity.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
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Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
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(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2023-COG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
9000 GENT
Bélgica
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.