Projektbeschreibung
Z-Nukleinsäuren können als Aktivatoren des Immunsystems therapeutisch angewandt werden
DNS- oder RNS-Helixen haben in der Regel eine rechtsgängige Verdrehung. Unter Stressbedingungen können sie auch eine linksgängige Zick-Zack-Konformation annehmen, die als „Z“ bezeichnet wird. ZBP1 ist ein sensorisches Molekül, das RNS und DNS in der Z-Form erkennt. Die Erkennung von Z-Nukleinsäuren durch ZBP1 führt zu einer antiviralen oder krebshemmenden Immunität, während eine chronische Einwirkung eine entzündliche Pathologie verursacht. Ziel des ERC-finanzierten Projekts ZIGNALLING ist es, die molekularen Mechanismen zur Regulierung der Z-Nukleinsäurespiegel, die biophysikalischen Mechanismen der ZBP1-Aktivierung und die nachgeschaltete Signalkaskade nach der ZBP1-Aktivierung zu charakterisieren. Die Ergebnisse könnten zu therapeutischen Strategien führen, welche die ZBP1-vermittelten Immunreaktionen einbeziehen.
Ziel
Nucleic acids are potent activators of an immune response. Z-nucleic acids are poorly defined and thermodynamically unstable conformers of double-stranded RNA/DNA helices. Recently, others and our group showed that Z-nucleic acids are recognised by the nucleic acid sensor ZBP1, thereby inducing an antiviral immune response. Activation of ZBP1 has also been shown to induce anticancer immunity and it is becoming clear that chronic engagement of ZBP1 by endogenous Z-nucleic acids causes autoinflammatory pathology. On top of that, a remarkably diverse set of cellular insults, ranging from pathogens and chemicals to genetic mutations trigger ZBP1 activation. Despite its relevance in these important (patho)physiological events, knowledge on the fundamental principles that govern Z-nucleic acid-induced ZBP1 signalling is lacking.
I here propose that ZBP1 perceives these widely different disturbances in cellular physiology by detecting the increased intracellular concentrations of Z-nucleic acids. Based on a newly developed ZBP1 activation model and using nanopore sequencing, structural biology and chemical or genetic perturbation methods, we will: (i) characterise the molecular mechanisms that regulate Z-nucleic acid levels, (ii) determine the biophysical determinants of ZBP1 activation, (iii) map the ZBP1 downstream signalling network and (iv) functionally validate our novel findings in cellular and in vivo models of ZBP1 activation.
The resulting detailed mechanistic understanding of ZBP1 function from single molecule to organism will enable us to develop future strategies for therapeutic interference with ZBP1-mediated immune responses, either negatively, to resolve autoinflammation, or positively, to promote antiviral or anticancer immunity.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Belgien