Description du projet
Les acides nucléiques Z pourraient avoir une utilité thérapeutique en tant qu’activateurs du système immunitaire
La torsion des hélices d’ADN ou d’ARN est généralement orientée vers la droite. Dans des conditions de stress, elles peuvent également adopter une conformation en zig-zag gauche appelée «Z». ZBP1 est une molécule sensorielle qui reconnaît l’ARN et l’ADN sous la forme Z. La reconnaissance des acides nucléiques Z par ZBP1 induit une immunité antivirale ou anticancéreuse, tandis que l’engagement chronique provoque une pathologie inflammatoire. Le projet ZIGNALLING, financé par le CER, entend caractériser les mécanismes moléculaires qui régulent les niveaux d’acide nucléique Z, les mécanismes biophysiques de l’activation de ZBP1 et la cascade de signalisation en aval après l’activation de ZBP1. Les résultats pourraient aboutir à des stratégies thérapeutiques impliquant des réponses immunitaires médiées par ZBP1.
Objectif
Nucleic acids are potent activators of an immune response. Z-nucleic acids are poorly defined and thermodynamically unstable conformers of double-stranded RNA/DNA helices. Recently, others and our group showed that Z-nucleic acids are recognised by the nucleic acid sensor ZBP1, thereby inducing an antiviral immune response. Activation of ZBP1 has also been shown to induce anticancer immunity and it is becoming clear that chronic engagement of ZBP1 by endogenous Z-nucleic acids causes autoinflammatory pathology. On top of that, a remarkably diverse set of cellular insults, ranging from pathogens and chemicals to genetic mutations trigger ZBP1 activation. Despite its relevance in these important (patho)physiological events, knowledge on the fundamental principles that govern Z-nucleic acid-induced ZBP1 signalling is lacking.
I here propose that ZBP1 perceives these widely different disturbances in cellular physiology by detecting the increased intracellular concentrations of Z-nucleic acids. Based on a newly developed ZBP1 activation model and using nanopore sequencing, structural biology and chemical or genetic perturbation methods, we will: (i) characterise the molecular mechanisms that regulate Z-nucleic acid levels, (ii) determine the biophysical determinants of ZBP1 activation, (iii) map the ZBP1 downstream signalling network and (iv) functionally validate our novel findings in cellular and in vivo models of ZBP1 activation.
The resulting detailed mechanistic understanding of ZBP1 function from single molecule to organism will enable us to develop future strategies for therapeutic interference with ZBP1-mediated immune responses, either negatively, to resolve autoinflammation, or positively, to promote antiviral or anticancer immunity.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
9000 Gent
Belgique