Descrizione del progetto
Il potenziale uso terapeutico degli acidi nucleici Z come attivatori del sistema immunitario
Solitamente le eliche di DNA o RNA sono caratterizzate da una torsione destrorsa, ma in condizioni di stress possono anche adottare una conformazione a zig-zag sinistrorsa, detta «Z». ZBP1 è una molecola sensoriale in grado di riconoscere l’RNA e il DNA nella forma Z. Il riconoscimento degli acidi nucleici Z da parte di questa molecola induce immunità antivirale o antitumorale, mentre l’interazione cronica provoca una patologia infiammatoria. Il progetto ZIGNALLING, finanziato dal CER, mira a caratterizzare i meccanismi molecolari alla base della regolazione dei livelli di acido nucleico Z, i meccanismi biofisici dell’attivazione di ZBP1 e la cascata di segnalazione a valle in seguito all’attivazione di ZBP1, fornendo risultati che potrebbero determinare lo sviluppo di strategie terapeutiche basate sulle risposte immunitarie mediate da ZBP1.
Obiettivo
Nucleic acids are potent activators of an immune response. Z-nucleic acids are poorly defined and thermodynamically unstable conformers of double-stranded RNA/DNA helices. Recently, others and our group showed that Z-nucleic acids are recognised by the nucleic acid sensor ZBP1, thereby inducing an antiviral immune response. Activation of ZBP1 has also been shown to induce anticancer immunity and it is becoming clear that chronic engagement of ZBP1 by endogenous Z-nucleic acids causes autoinflammatory pathology. On top of that, a remarkably diverse set of cellular insults, ranging from pathogens and chemicals to genetic mutations trigger ZBP1 activation. Despite its relevance in these important (patho)physiological events, knowledge on the fundamental principles that govern Z-nucleic acid-induced ZBP1 signalling is lacking.
I here propose that ZBP1 perceives these widely different disturbances in cellular physiology by detecting the increased intracellular concentrations of Z-nucleic acids. Based on a newly developed ZBP1 activation model and using nanopore sequencing, structural biology and chemical or genetic perturbation methods, we will: (i) characterise the molecular mechanisms that regulate Z-nucleic acid levels, (ii) determine the biophysical determinants of ZBP1 activation, (iii) map the ZBP1 downstream signalling network and (iv) functionally validate our novel findings in cellular and in vivo models of ZBP1 activation.
The resulting detailed mechanistic understanding of ZBP1 function from single molecule to organism will enable us to develop future strategies for therapeutic interference with ZBP1-mediated immune responses, either negatively, to resolve autoinflammation, or positively, to promote antiviral or anticancer immunity.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
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Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
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(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-COG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgio
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.