Descripción del proyecto
Nuevos mecanismos de reparación para mejorar el tratamiento contra el cáncer
El etopósido es un fármaco quimioterapéutico utilizado en el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Actúa deteniendo el ciclo catalítico de topoisomerasa II (TOP2) y produciendo lesiones tóxicas en el ADN conocidas como enlaces cruzados TOP2-ADN-proteína (TOP2-DPC). Aunque se han identificado enzimas que contrarrestan estas lesiones, la proteína ZATT es un descubrimiento reciente que promueve la resolución de TOP2-DPC. Sin embargo, la coordinación de los diferentes modos de reparación por ZATT a través de TOP2-SUMOilación sigue sin estar clara. En este contexto, el equipo del proyecto TOPO2_REPAIR, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, empleará un método novedoso utilizando extractos de huevos de «Xenopus» para investigar la reparación de TOP2-DPC, lo que brindará una oportunidad sin precedentes para comprender los mecanismos moleculares implicados en este proceso. Su objetivo es dilucidar los mecanismos para contrarrestar las lesiones de TOP2 y descubrir los desencadenantes moleculares que activan diversas vías de reparación para mejorar el tratamiento del cáncer.
Objetivo
Topoisomerase II (TOP2) chemotherapeutics such as etoposide have been widely used in the clinic to treat leukemias, lymphomas, lung, testicular, and ovarian cancers. Etoposide was first approved for clinical usage in 1983. By intercalating into DNA, etoposide stalls the TOP2 catalytic cycle, generating toxic DNA lesions known as TOP2-DNA-protein crosslinks (TOP2-DPCs). After 40 years of intense research, the mechanisms employed by cells that counteract these lesions are starting to emerge. These include enzymes that reverse the crosslink, degrade the protein adduct, or remove the lesion by DNA incisions. Moreover, the protein ZATT was recently described as an essential regulatory enzyme that SUMOylates TOP2 and thereby stimulates TOP2-DPC resolution.
Important and long-standing questions in the field relate to our understanding of how the different modes of repair are activated, coordinated between one another, and preferentially used by cells. Based on genetic data, ZATT appears to be the primary responder to TOP2-DPCs but how ZATT coordinates the different modes of repair via TOP2-SUMOylation is currently unclear.
To address these questions and study TOP2-DPC repair, we propose to use a novel approach based on Xenopus egg extracts, which can recapitulate DNA repair mechanisms in a soluble environment. As part of our preliminary data, we show that these extracts can recapitulate TOP2-DPC repair via ZATT SUMOylation, providing a unique opportunity to delineate the molecular mechanisms underlying this reaction. By combining this system with complementary and innovative approaches, we seek to obtain a clear molecular understanding of the different mechanisms counteracting TOP2 lesions and unravel the molecular triggers that activate the different routes of repair. By doing this, we will provide new opportunities and targets to improve cancer treatment.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
- ciencias naturalesciencias biológicasgenéticaADN
- ciencias médicas y de la saludmedicina clínicaoncología
- ciencias naturalesciencias biológicasbioquímicabiomoléculasproteínasenzima
Para utilizar esta función, debe iniciar sesión o registrarse
Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
1165 Kobenhavn
Dinamarca