Descrizione del progetto
Nuovi meccanismi di riparazione per migliorare il trattamento del cancro
L’etoposide è un farmaco chemioterapico utilizzato nel trattamento di vari tipi di cancro. Agisce arrestando il ciclo catalitico di TOP2 e producendo lesioni tossiche al DNA note come legami incrociati TOP2-DNA-proteina (TOP2-DPC). Sebbene siano stati identificati enzimi che contrastano queste lesioni, la proteina ZATT è una scoperta recente che promuove la risoluzione di TOP2-DPC. Tuttavia, il coordinamento di diverse modalità di riparazione da parte di ZATT attraverso la TOP2-SUMOilazione rimane poco chiaro. In questo contesto, il progetto TOPO2_REPAIR, finanziato dal CER, adotterà un innovativo approccio che utilizza estratti di uova di Xenopus per studiare la riparazione TOP2-DPC, offrendo un’opportunità unica di comprendere i meccanismi molecolari coinvolti in questo processo. L’obiettivo è quello di chiarire i meccanismi di contrasto delle lesioni TOP2 e di scoprire i fattori molecolari che attivano le varie vie di riparazione per migliorare il trattamento del cancro.
Obiettivo
Topoisomerase II (TOP2) chemotherapeutics such as etoposide have been widely used in the clinic to treat leukemias, lymphomas, lung, testicular, and ovarian cancers. Etoposide was first approved for clinical usage in 1983. By intercalating into DNA, etoposide stalls the TOP2 catalytic cycle, generating toxic DNA lesions known as TOP2-DNA-protein crosslinks (TOP2-DPCs). After 40 years of intense research, the mechanisms employed by cells that counteract these lesions are starting to emerge. These include enzymes that reverse the crosslink, degrade the protein adduct, or remove the lesion by DNA incisions. Moreover, the protein ZATT was recently described as an essential regulatory enzyme that SUMOylates TOP2 and thereby stimulates TOP2-DPC resolution.
Important and long-standing questions in the field relate to our understanding of how the different modes of repair are activated, coordinated between one another, and preferentially used by cells. Based on genetic data, ZATT appears to be the primary responder to TOP2-DPCs but how ZATT coordinates the different modes of repair via TOP2-SUMOylation is currently unclear.
To address these questions and study TOP2-DPC repair, we propose to use a novel approach based on Xenopus egg extracts, which can recapitulate DNA repair mechanisms in a soluble environment. As part of our preliminary data, we show that these extracts can recapitulate TOP2-DPC repair via ZATT SUMOylation, providing a unique opportunity to delineate the molecular mechanisms underlying this reaction. By combining this system with complementary and innovative approaches, we seek to obtain a clear molecular understanding of the different mechanisms counteracting TOP2 lesions and unravel the molecular triggers that activate the different routes of repair. By doing this, we will provide new opportunities and targets to improve cancer treatment.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze naturaliscienze biologichegeneticaDNA
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-COG
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HORIZON-ERC -Istituzione ospitante
1165 Kobenhavn
Danimarca