Projektbeschreibung
Neuartige Reparaturmechanismen zur Verbesserung der Krebsbehandlung
Etoposid ist ein Chemotherapeutikum, das zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt wird. Es wirkt, indem es den katalytischen Zyklus von TOP2 unterbricht und toxische DNA-Läsionen erzeugt, die als TOP2-DNA-Protein-Querverbindungen (TOP2-DPCs) bekannt sind. Enzyme, die diesen Läsionen entgegenwirken, wurden bereits identifiziert, das Protein ZATT jedoch ist eine neue Entdeckung, die die Auflösung von TOP2-DNA-Protein-Querverbindungen fördert. Die Koordination der verschiedenen Reparaturmodi durch ZATT über TOP2-SUMOylierung bleibt jedoch unklar. In diesem Zusammenhang wird das Team des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts TOPO2_REPAIR einen neuartigen Ansatz anwenden, bei dem Xenopus-Eiextrakte zur Untersuchung der Reparatur von TOP2-DNA-Protein-Querverbindungen verwendet werden, was eine einzigartige Gelegenheit bietet, die molekularen Mechanismen dieses Prozesses zu verstehen. Ziel ist es, die Mechanismen zur Bekämpfung von TOP2-Läsionen zu erforschen und die molekularen Auslöser aufzudecken, die verschiedene Reparaturwege aktivieren, um die Krebsbehandlung zu verbessern.
Ziel
Topoisomerase II (TOP2) chemotherapeutics such as etoposide have been widely used in the clinic to treat leukemias, lymphomas, lung, testicular, and ovarian cancers. Etoposide was first approved for clinical usage in 1983. By intercalating into DNA, etoposide stalls the TOP2 catalytic cycle, generating toxic DNA lesions known as TOP2-DNA-protein crosslinks (TOP2-DPCs). After 40 years of intense research, the mechanisms employed by cells that counteract these lesions are starting to emerge. These include enzymes that reverse the crosslink, degrade the protein adduct, or remove the lesion by DNA incisions. Moreover, the protein ZATT was recently described as an essential regulatory enzyme that SUMOylates TOP2 and thereby stimulates TOP2-DPC resolution.
Important and long-standing questions in the field relate to our understanding of how the different modes of repair are activated, coordinated between one another, and preferentially used by cells. Based on genetic data, ZATT appears to be the primary responder to TOP2-DPCs but how ZATT coordinates the different modes of repair via TOP2-SUMOylation is currently unclear.
To address these questions and study TOP2-DPC repair, we propose to use a novel approach based on Xenopus egg extracts, which can recapitulate DNA repair mechanisms in a soluble environment. As part of our preliminary data, we show that these extracts can recapitulate TOP2-DPC repair via ZATT SUMOylation, providing a unique opportunity to delineate the molecular mechanisms underlying this reaction. By combining this system with complementary and innovative approaches, we seek to obtain a clear molecular understanding of the different mechanisms counteracting TOP2 lesions and unravel the molecular triggers that activate the different routes of repair. By doing this, we will provide new opportunities and targets to improve cancer treatment.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik DNS
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie Leukämie
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Enzym
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2023-COG
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
1165 KOBENHAVN
Dänemark
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.