Description du projet
De nouveaux mécanismes de réparation pour améliorer le traitement du cancer
L’étoposide est un médicament chimiothérapeutique utilisé dans le traitement de divers cancers. Il interrompt le cycle catalytique de TOP2 et induit des lésions toxiques de l’ADN connues sous le nom de réticulations TOP2-ADN-protéine (TOP2-DPC). Alors que des enzymes qui s’opposent à ces lésions ont été identifiées, la protéine ZATT est une découverte récente qui favorise la résolution des TOP2-DPC. La coordination des différents modes de réparation par ZATT via TOP2-SUMOylation est toutefois mal définie. Dans ce contexte, le projet TOPO2_REPAIR financé par le CER adoptera une approche innovante utilisant des extraits d’œufs de Xenopus pour étudier la réparation TOP2-DPC, offrant une opportunité unique d’appréhender les mécanismes moléculaires impliqués dans ce processus. Il entend faire la lumière sur les mécanismes de lutte contre les lésions TOP2 et découvrir les déclencheurs moléculaires qui activent diverses voies de réparation afin d’améliorer le traitement du cancer.
Objectif
Topoisomerase II (TOP2) chemotherapeutics such as etoposide have been widely used in the clinic to treat leukemias, lymphomas, lung, testicular, and ovarian cancers. Etoposide was first approved for clinical usage in 1983. By intercalating into DNA, etoposide stalls the TOP2 catalytic cycle, generating toxic DNA lesions known as TOP2-DNA-protein crosslinks (TOP2-DPCs). After 40 years of intense research, the mechanisms employed by cells that counteract these lesions are starting to emerge. These include enzymes that reverse the crosslink, degrade the protein adduct, or remove the lesion by DNA incisions. Moreover, the protein ZATT was recently described as an essential regulatory enzyme that SUMOylates TOP2 and thereby stimulates TOP2-DPC resolution.
Important and long-standing questions in the field relate to our understanding of how the different modes of repair are activated, coordinated between one another, and preferentially used by cells. Based on genetic data, ZATT appears to be the primary responder to TOP2-DPCs but how ZATT coordinates the different modes of repair via TOP2-SUMOylation is currently unclear.
To address these questions and study TOP2-DPC repair, we propose to use a novel approach based on Xenopus egg extracts, which can recapitulate DNA repair mechanisms in a soluble environment. As part of our preliminary data, we show that these extracts can recapitulate TOP2-DPC repair via ZATT SUMOylation, providing a unique opportunity to delineate the molecular mechanisms underlying this reaction. By combining this system with complementary and innovative approaches, we seek to obtain a clear molecular understanding of the different mechanisms counteracting TOP2 lesions and unravel the molecular triggers that activate the different routes of repair. By doing this, we will provide new opportunities and targets to improve cancer treatment.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- sciences naturellessciences biologiquesgénétiqueADN
- sciences médicales et de la santémédecine cliniqueoncologie
- sciences naturellessciences biologiquesbiochimiebiomoléculeprotéinesenzyme
Vous devez vous identifier ou vous inscrire pour utiliser cette fonction
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2023-COG
Voir d’autres projets de cet appelRégime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
1165 Kobenhavn
Danemark