Projektbeschreibung
Proteinkinase-Wirkung in phasengetrennten Kondensaten
Die Anreicherung von Phosphaten mit Proteinen – also die Proteinphosphorylierung – ist ein wichtiger Regulationsmechanismus für biologische und zelluläre Funktionen. Eine Funktionsstörung der für die Phosphorylierung verantwortlichen Proteinkinasen wird mit Erkrankungen wie Alzheimer und Krebs in Verbindung gebracht. Diese wichtigen Wirkstoffziele werden wahrscheinlich räumlich und zeitlich als Teil sogenannter phasengetrennter Kondensate reguliert, bei denen sich Biomoleküle zu Organellen ohne herkömmliche Membranen gruppieren. Ziel des ERC-finanzierten Projekts PhaseKin ist es,die molekularen Mechanismen zu beleuchten, die die Kinase-Wirkung in phasengetrennten Kondensaten steuern. Im Rahmen des Projekts wird die Wirkung von Proteinkinasen, die eng mit der Alzheimer-Krankheit verbunden sind, im atomaren Detail untersucht und so der Weg für spezifischere und wirksamere Arzneimittel geebnet, die auf Kinasen abzielen.
Ziel
Protein phosphorylation is a process that activates biological and cellular pathways. This process is carried out by enzymes called protein kinases that add phosphates to proteins. Protein kinases are crucial drug targets involved in the onset and progression of human diseases such as cancer and Alzheimers disease. Growing evidence suggests that protein kinases are regulated spatially and temporally by the phase separation and condensation of biomolecules into cellular organelles that are not surrounded by membranes. The molecular mechanisms that govern the action of kinases in phase-separated condensates, however, are unknown. Knowledge of these mechanisms is crucial for the development of better drugs that target protein kinases. To address this challenge, I have designed an interdisciplinary project that goes well beyond the state-of-the-art to explore in atomic detail the action of protein kinases intimately involved in Alzheimers disease and the abnormal phosphorylation of the protein Tau. The PhaseKin project aims to (i) reveal the specificity and reaction kinetics of protein kinases inside phase-separated condensates in vitro and in cells, (ii) decipher the dynamic conformational landscape of the protein kinases MARK2 and GSK3 by advanced NMR methods that will grant unprecedented detail on their modes of regulation, (iii) disentangle changes in population distributions and rates of interconversion between structurally distinct kinase states inside condensates, (iv) unravel the physicochemical basis of kinase drug partitioning into condensates. The highly innovative nature of the project is devised to delve into the heart of protein kinase function and to revolutionize our knowledge about the chemistry of drug-kinase interactions. Findings from the PhaseKin project will provide critical guidance in the development of more efficacious and specific drugs which target protein kinases.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenBiochemieBiomoleküleProteine
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Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
53127 Bonn
Deutschland