Uncovering the cortical cellular basis of specificity and chronicity of pain

Projektbeschreibung

Die bei chronischen Schmerzen beteiligten neuronalen Mechanismen

Chronischer Schmerz stellt eine der größten Herausforderungen der Medizin dar. Die neuronalen Schaltkreise, die ihn aufrechterhalten, überlappen mit denen, die Empfindungen, Gedanken und Emotionen steuern, wodurch die Grenze zwischen körperlicher Verletzung und gelebter Erfahrung verschwimmt. Das ERC-finanzierte Projekt PAIN ENSEMBLES untersucht, wie Gruppen von gemeinsam aktiven Neuronen im Neokortex die Schmerzwahrnehmung beeinflussen und sich an vergangene Schmerz- und Angsterfahrungen anpassen. Mithilfe fortschrittlicher Techniken in Mausmodellen wird das Projekt diese schmerzbezogenen neuronalen Ensembles identifizieren. Außerdem wird es ihre Konnektivität und Aktivität bewerten, um ihre Rolle beim Übergang von akuten zu chronischen Schmerzen zu verstehen. Darüber hinaus werden die Auswirkungen des Salienznetzwerks auf die Schmerzwahrnehmung genauer betrachtet und nicht-invasive Methoden zur Schmerzlinderung durch die Umkehrung der neuronalen Plastizität erforscht.

Ziel

Chronic pain remains a fundamental unsolved puzzle in biology and an unmet global challenge in clinical practice. Progress is limited by major gaps in knowledge on neural substrates, owing to overwhelming redundancy of implicated regions and pathways with several pain-unrelated sensory, cognitive and emotional functions as well as lack of understanding on the origins of plasticity and cellular substrates for diverse psychosocial and environmental influences on pain. Here we propose that neocortical neuronal ensembles, i.e. discrete cohorts of co-active neurons intermingled within seemingly redundant pathways, represent a mechanistic correlate for imparting specificity to pain perception, while also providing adaptive flexibility to context and introspective bodily states, and serve as convergent substrates for divergent influences, such as past experience of pain, fear memory and expectation. Using cutting-edge in vivo methods, such as multiphoton imaging of activity and structure, electrophysiological parallel recordings of hundreds of neurons, fine-grained behavioral analyses, activity-based cell tagging approaches, opto-chemogenetic manipulations and single cell transcriptomics in mouse models of acute and chronic pain, we aim to (i) identify neocortical pain ensembles that delineate pain from other sensory percepts, valence states and cognitive functions, and determine their composition, connectivity, coordinated activity in local and across distant networks and functional relevance to pain, (ii) study their dynamic plasticity over the transition from acute to chronic pain and delineate bottom-up (peripheral-spinal) and top-down (brain intrinsic) influences, with a focus on studying the role of the salience network in channeling context, expectation and fear memory and its dysfunction in chronic pain and (iii) study the potential of reversing plasticity of neuronal ensembles by non-invasive neurostimulation and behavioral approaches for achieving pain relief.