Uncovering the cortical cellular basis of specificity and chronicity of pain

Opis projektu

Mechanizmy neuronalne biorące udział w przewlekłym bólu

Przewlekły ból jest jednym z największych wyzwań medycyny, ponieważ obwody neuronalne, które go podtrzymują, nakładają się na te rządzące odczuwaniem, myśleniem i emocjami, co zaciera granicę między urazem fizycznym a przeżywanym doświadczeniem. Finansowany przez ERBN projekt PAIN ENSEMBLES zbada, w jaki sposób grupy współdziałających neuronów w korze mózgowej wpływają na percepcję bólu i dostosowują się do przeszłych wspomnień bólu i strachu. Zespół projektu wykorzystuje zaawansowane techniki w modelach mysich, aby zidentyfikować te zespoły neuronalne związane z bólem, oceni ich łączność i aktywność oraz poznać ich rolę w przejściu od bólu ostrego do przewlekłego. Zbadany zostanie również wpływ sieci istotności na percepcję bólu i zbadane zostaną nieinwazyjne metody łagodzenia bólu poprzez odwrócenie plastyczności neuronów.

Cel

Chronic pain remains a fundamental unsolved puzzle in biology and an unmet global challenge in clinical practice. Progress is limited by major gaps in knowledge on neural substrates, owing to overwhelming redundancy of implicated regions and pathways with several pain-unrelated sensory, cognitive and emotional functions as well as lack of understanding on the origins of plasticity and cellular substrates for diverse psychosocial and environmental influences on pain. Here we propose that neocortical neuronal ensembles, i.e. discrete cohorts of co-active neurons intermingled within seemingly redundant pathways, represent a mechanistic correlate for imparting specificity to pain perception, while also providing adaptive flexibility to context and introspective bodily states, and serve as convergent substrates for divergent influences, such as past experience of pain, fear memory and expectation. Using cutting-edge in vivo methods, such as multiphoton imaging of activity and structure, electrophysiological parallel recordings of hundreds of neurons, fine-grained behavioral analyses, activity-based cell tagging approaches, opto-chemogenetic manipulations and single cell transcriptomics in mouse models of acute and chronic pain, we aim to (i) identify neocortical pain ensembles that delineate pain from other sensory percepts, valence states and cognitive functions, and determine their composition, connectivity, coordinated activity in local and across distant networks and functional relevance to pain, (ii) study their dynamic plasticity over the transition from acute to chronic pain and delineate bottom-up (peripheral-spinal) and top-down (brain intrinsic) influences, with a focus on studying the role of the salience network in channeling context, expectation and fear memory and its dysfunction in chronic pain and (iii) study the potential of reversing plasticity of neuronal ensembles by non-invasive neurostimulation and behavioral approaches for achieving pain relief.