Description du projet
Réorganisation de la matrice tumorale pour une meilleure immunothérapie
Les cellules tumorales sont entourées et soutenues par un tissu conjonctif sous-jacent appelé stroma fibreux. Ce stroma comprend divers composants, notamment des fibroblastes associés au cancer (CAF pour «cancer-associated fibroblasts») qui produisent une matrice extracellulaire (ECM pour «extracellular matrix»), influençant la biologie de la tumeur, son comportement et sa réponse au traitement. Le projet OpenMatrix, financé par le CER, vise à remédier à l’impact négatif du stroma fibrotique sur le recrutement et l’activation des cellules immunitaires. L’équipe de recherche identifiera et ciblera cette boucle d’entraînement du stroma afin de normaliser l’ECM perturbée et d’améliorer l’accessibilité de la tumeur pour les cellules immunitaires. En définissant les interactions CAF-ECM, il sera possible d’entraîner les cellules myéloïdes tumorales à modifier l’ECM tumorale, à réactiver la fonction immunitaire et à améliorer les résultats de l’immunothérapie.
Objectif
Immunotherapy can prolong lives of cancer patient subgroups, but fails in solid tumors with dense fibrotic stroma, such as pancreatic cancer. Fibrotic stroma prevents the recruitment and activation of immune effector cells, and, thereby dampens the efficacy of immunotherapy. Mechanistically, cancer-associated fibroblasts (CAFs) initiate extracellular matrix (ECM) production, which aggravates fibrosis by reciprocal mechanoactivation and crosstalk with tumor-associated myeloid cells, forming a self-sustainable “pro-fibrotic loop”. However, the central pathways initiating this vicious cycle and signaling compensation maintaining fibrosis under therapeutic conditions remain unclear. Consequently, clinical solutions to disrupt this pro-fibrotic loop are lacking.
I hypothesize that identifying and targeting the multi-step pro-fibrotic loop can be exploited to re-engineer and normalize the perturbed ECM and increase tumor accessibility for immune effector cells and immunotherapy.
To disrupt the pro-fibrotic loop, I will exploit an engineered modular peptido-/nanobio-mimetic toolbox, comprising nature-inspired targeting systems based on in silico design and experimental validation. The peptidomimetics and nano-biomimetics will target cellular interaction mechanisms to (1) inhibit CAF–ECM interactions driving tissue stiffening and fibrosis, and (2) train tumor myeloid cells towards matrix-degrading effectors to restructure fibrotic ECM. These biomimetics will be examined in advanced 3D in vitro and in vivo pancreatic tumor models. The combined effects of biomimetics on the matrisome, matrix architecture and single-cell transcriptomics will be integrated using machine learning to identify ECM fingerprints. OpenMatrix will 1) deliver mechanistic insights into endogenous fibrosis drivers and antagonists, 2) engage these cell-intrinsic mechanisms to revert fibrosis and, thereby, 3) reactivate immune effector function and advance immunotherapy.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- sciences médicales et de la santémédecine cliniqueoncologie
- sciences médicales et de la santémédecine fondamentaleimmunologieimmunothérapie
Vous devez vous identifier ou vous inscrire pour utiliser cette fonction
Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2023-ADG
Voir d’autres projets de cet appelRégime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
7522 NB Enschede
Pays-Bas