Projektbeschreibung
Umstrukturierung der Tumormatrix für eine verbesserte Immuntherapie
Tumorzellen werden von einem darunter liegenden Bindegewebe, dem sogenannten fibrotischen Stroma, umgeben und gestützt. Dieses Stroma besteht aus verschiedenen Komponenten, darunter mit Krebs assoziierte Fibroblasten, die eine extrazelluläre Matrix erzeugen, die Tumorbiologie und -verhalten sowie das Ansprechen auf die Therapie beeinflusst. Das Ziel des ERC-finanzierten Projekts OpenMatrix besteht darin, die negativen Auswirkungen des fibrotischen Stromas auf die Rekrutierung und Aktivierung von Immunzellen zu untersuchen. Das Forschungsteam wird diese stromaerzeugende Schleife identifizieren und auf diese abzielen, um die gestörte extrazelluläre Matrix zu normalisieren und die Zugänglichkeit des Tumors für Immunzellen zu optimieren. Durch die Beschreibung der Interaktionen zwischen den mit Krebs assoziierten Fibroblasten und der extrazellulären Matrix wird es möglich sein, die myeloischen Tumorzellen derart zu trainieren, dass sie die extrazelluläre Matrix des Tumors verändern, die Immunfunktion reaktivieren und die Ergebnisse der Immuntherapie verbessern.
Ziel
Immunotherapy can prolong lives of cancer patient subgroups, but fails in solid tumors with dense fibrotic stroma, such as pancreatic cancer. Fibrotic stroma prevents the recruitment and activation of immune effector cells, and, thereby dampens the efficacy of immunotherapy. Mechanistically, cancer-associated fibroblasts (CAFs) initiate extracellular matrix (ECM) production, which aggravates fibrosis by reciprocal mechanoactivation and crosstalk with tumor-associated myeloid cells, forming a self-sustainable “pro-fibrotic loop”. However, the central pathways initiating this vicious cycle and signaling compensation maintaining fibrosis under therapeutic conditions remain unclear. Consequently, clinical solutions to disrupt this pro-fibrotic loop are lacking.
I hypothesize that identifying and targeting the multi-step pro-fibrotic loop can be exploited to re-engineer and normalize the perturbed ECM and increase tumor accessibility for immune effector cells and immunotherapy.
To disrupt the pro-fibrotic loop, I will exploit an engineered modular peptido-/nanobio-mimetic toolbox, comprising nature-inspired targeting systems based on in silico design and experimental validation. The peptidomimetics and nano-biomimetics will target cellular interaction mechanisms to (1) inhibit CAF–ECM interactions driving tissue stiffening and fibrosis, and (2) train tumor myeloid cells towards matrix-degrading effectors to restructure fibrotic ECM. These biomimetics will be examined in advanced 3D in vitro and in vivo pancreatic tumor models. The combined effects of biomimetics on the matrisome, matrix architecture and single-cell transcriptomics will be integrated using machine learning to identify ECM fingerprints. OpenMatrix will 1) deliver mechanistic insights into endogenous fibrosis drivers and antagonists, 2) engage these cell-intrinsic mechanisms to revert fibrosis and, thereby, 3) reactivate immune effector function and advance immunotherapy.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Immunologie Immuntherapie
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2023-ADG
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
7522 NB Enschede
Niederlande
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.