Opis projektu
Zmiana matrycy guza w celu ulepszenia immunoterapii
Komórki nowotworowe są otoczone i wspierane przez tkankę łączną znaną jako podścielisko. Podścielisko składa się z różnych elementów, w tym fibroblastów związanych z nowotworem (CAF), które wytwarzają macierz zewnątrzkomórkową, wpływając na biologię guza, jego zachowanie i odpowiedź na leczenie. Finansowany przez ERBN projekt OpenMatrix zakłada wyeliminowanie negatywnego wpływu podścieliska na rekrutację i aktywację komórek odpornościowych. Zespół zidentyfikuje i będzie celował w tę pętlę aktywującą podścielisko, aby unormować stan zaburzonej macierzy zewnątrzkomórkowej i zwiększyć dostępność guza dla komórek odpornościowych. Określenie interakcji między CAF a macierzą zewnątrzkomórkową pozwoli na szkolenie komórek szpikowych guza w celu zmiany macierzy zewnątrzkomórkowej guza, reaktywacji funkcji immunologicznej i poprawy wyników immunoterapii.
Cel
Immunotherapy can prolong lives of cancer patient subgroups, but fails in solid tumors with dense fibrotic stroma, such as pancreatic cancer. Fibrotic stroma prevents the recruitment and activation of immune effector cells, and, thereby dampens the efficacy of immunotherapy. Mechanistically, cancer-associated fibroblasts (CAFs) initiate extracellular matrix (ECM) production, which aggravates fibrosis by reciprocal mechanoactivation and crosstalk with tumor-associated myeloid cells, forming a self-sustainable “pro-fibrotic loop”. However, the central pathways initiating this vicious cycle and signaling compensation maintaining fibrosis under therapeutic conditions remain unclear. Consequently, clinical solutions to disrupt this pro-fibrotic loop are lacking.
I hypothesize that identifying and targeting the multi-step pro-fibrotic loop can be exploited to re-engineer and normalize the perturbed ECM and increase tumor accessibility for immune effector cells and immunotherapy.
To disrupt the pro-fibrotic loop, I will exploit an engineered modular peptido-/nanobio-mimetic toolbox, comprising nature-inspired targeting systems based on in silico design and experimental validation. The peptidomimetics and nano-biomimetics will target cellular interaction mechanisms to (1) inhibit CAF–ECM interactions driving tissue stiffening and fibrosis, and (2) train tumor myeloid cells towards matrix-degrading effectors to restructure fibrotic ECM. These biomimetics will be examined in advanced 3D in vitro and in vivo pancreatic tumor models. The combined effects of biomimetics on the matrisome, matrix architecture and single-cell transcriptomics will be integrated using machine learning to identify ECM fingerprints. OpenMatrix will 1) deliver mechanistic insights into endogenous fibrosis drivers and antagonists, 2) engage these cell-intrinsic mechanisms to revert fibrosis and, thereby, 3) reactivate immune effector function and advance immunotherapy.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznaonkologia
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznaimmunologiaimmunoterapia
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstytucja przyjmująca
7522 NB Enschede
Niderlandy