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Stereodefined Fluorinated Tetrasubstituted Olefins by Catalytic Cross-Metathesis

Projektbeschreibung

Stereoretentive Kreuzmetathese: Ein Weg zu innovativen Arzneimitteln

Die Olefinmetathese ist eine wichtige Reaktion bei der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung, bei der Bestandteile von Olefinen, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten, ersetzt werden, um neue Verbindungen zu bilden. Tetrasubstituierte Olefine mit einem Fluoratom und/oder Substitution des Polyfluoralkylanteils sind sehr gefragt, genau wie Möglichkeiten, bestimmte Konformationspräferenzen zu kreieren (Stereokontrolle). Die aktuellen Methoden, diese Ergebnisse zu erreichen, sind unzureichend. Unterstützt über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen werden im Projekt FLUORMET neue Katalysatoren entwickelt, um die Bildung stereodefinierter tetrasubstituierter Fluoralkene durch stereoretentive Kreuzmetathese zu fördern. Mit den Katalysatoren werden fluorierte Analoga von Naturstoffen synthetisiert und wichtige Arzneimittel modifiziert, um eine bessere Bioaktivität oder neue Aktivität in einem anderen therapeutischen Bereich zu erzielen.

Ziel

Practical strategies that provide facile access to tetrasubstituted olefins bearing a fluorine atom and/or a polyfluoroalkyl moiety are crucial to drug discovery and development and are therefore in high demand. Equally important and sought-after are reliable and stereocontrolled methods for modifying such alkenes. Nonetheless, such methods are scarce, and those available are severely limited in scope.
In this context, catalytic olefin metathesis offers a unique disconnection to access modifiable tetrasubstituted alkenes in either stereoisomeric form. Still, there are no more than a handful of such reactions, with all ring-closing metathesis (RCM) processes affording a cyclic alkene bearing two methyl groups. There is only a single reported example of a cross-metathesis (CM) reaction that affords a tetrasubstituted olefin as a stereoisomeric mixture.
Inspired by recent progress by the host group, we will develop new cyclic alkylidene catalysts that are designed to promote formation of stereodefined tetrasubstituted fluoro-alkenes by stereoretentive CM. The substrates will be readily available trisubstituted olefins and commercially available F/F3C-substituted alkenes. The products will be value-added tetrasubstituted olefins bearing a F/F3C moiety as well as a modifiable C–Cl or C–Br bond. The method will be applied to the synthesis of fluorinated analogues of natural products such as fluoro-pateamine A.
Another key aspect will be application to the modification of important drugs. Our goal will be to utilize the new catalytic chemistry to generate analogues that might exhibit superior bioactivity, or be active in a different disease area. We will transform entecavir or barmumycin to their polyhalogenated analogues, which will be tested for in vitro bioactivity through collaboration with experts. The conversion of readily accessible olefins into their polyfluorinated, tetrasubstituted analogs holds considerable and as-of-yet untapped promise for drug discovery.

Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)

CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.

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Finanzierungsplan

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF -

Koordinator

UNIVERSITE DE STRASBOURG
Netto-EU-Beitrag
€ 195 914,88
Adresse
RUE BLAISE PASCAL 4
67081 Strasbourg
Frankreich

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Region
Grand Est Alsace Bas-Rhin
Aktivitätstyp
Mittlere und höhere Bildungseinrichtungen
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Gesamtkosten
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