Descrizione del progetto
Metatesi incrociata stereoconservativa: una via verso prodotti farmaceutici innovativi
La metatesi olefinica è una reazione importante per la scoperta e lo sviluppo farmaceutico, in cui i costituenti delle olefine, che contengono doppi legami carbonio-carbonio, vengono sostituiti per formare nuovi composti. Le cosiddette olefine tetrasostituite con un atomo di fluoro e/o con una sostituzione della parte polifluoroalchilica sono molto ricercate, così come i modi per produrre specifiche preferenze conformazionali (stereocontrollo). I metodi esistenti per ottenere tali risultati sono inadeguati. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto FLUORMET mira a sviluppare nuovi catalizzatori per promuovere la formazione di fluoro-alcheni tetrasostituiti stereodeterminati mediante metatesi incrociata stereoconservativa. Questi saranno utilizzati per sintetizzare analoghi fluorurati di prodotti naturali e modificare farmaci importanti per ottenere una bioattività superiore o una nuova attività in un’area terapeutica diversa.
Obiettivo
Practical strategies that provide facile access to tetrasubstituted olefins bearing a fluorine atom and/or a polyfluoroalkyl moiety are crucial to drug discovery and development and are therefore in high demand. Equally important and sought-after are reliable and stereocontrolled methods for modifying such alkenes. Nonetheless, such methods are scarce, and those available are severely limited in scope.
In this context, catalytic olefin metathesis offers a unique disconnection to access modifiable tetrasubstituted alkenes in either stereoisomeric form. Still, there are no more than a handful of such reactions, with all ring-closing metathesis (RCM) processes affording a cyclic alkene bearing two methyl groups. There is only a single reported example of a cross-metathesis (CM) reaction that affords a tetrasubstituted olefin as a stereoisomeric mixture.
Inspired by recent progress by the host group, we will develop new cyclic alkylidene catalysts that are designed to promote formation of stereodefined tetrasubstituted fluoro-alkenes by stereoretentive CM. The substrates will be readily available trisubstituted olefins and commercially available F/F3C-substituted alkenes. The products will be value-added tetrasubstituted olefins bearing a F/F3C moiety as well as a modifiable C–Cl or C–Br bond. The method will be applied to the synthesis of fluorinated analogues of natural products such as fluoro-pateamine A.
Another key aspect will be application to the modification of important drugs. Our goal will be to utilize the new catalytic chemistry to generate analogues that might exhibit superior bioactivity, or be active in a different disease area. We will transform entecavir or barmumycin to their polyhalogenated analogues, which will be tested for in vitro bioactivity through collaboration with experts. The conversion of readily accessible olefins into their polyfluorinated, tetrasubstituted analogs holds considerable and as-of-yet untapped promise for drug discovery.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinatore
67081 Strasbourg
Francia