Descripción del proyecto
Nuevas estrategias para combatir la tuberculosis con antibióticos
La tuberculosis (TB), causada por «Mycobacterium tuberculosis» (Mtb), sigue siendo una importante amenaza sanitaria debido a su naturaleza infecciosa, la resistencia a los fármacos y la necesidad de tratamientos prolongados. Aunque los antibióticos betalactámicos (BLA) se utilizan habitualmente para otras infecciones bacterianas, no han sido eficaces contra la tuberculosis debido a los mecanismos de resistencia de Mtb. El equipo del proyecto BAN-BOOT, que cuenta con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, pretende inhibir la enzima betalactamasa, presente en Mtb y responsable de la ineficacia de los BLA. El equipo desarrollará y probará inhibidores enzimáticos específicos para mejorar la penetración del fármaco a través de la bacteria y reducir la carga de Mtb en los pacientes.
Objetivo
Tuberculosis (TB) is a highly infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb), one of the most dangerous aerobic bacteria. The need for long-term treatments and the increase in drug resistance mechanisms make it necessary to urgently develop new strategies to combat this potentially lethal pathogen.
beta-Lactam Antibiotics (BLA) are the most widely used and safest antibiotics in the clinic and include several classes such as penicillins, cephalosporins and carbapenems. However, historically these agents have not been used to treat TB. There are two mechanisms of resistance to BLA in Mtb: the cell envelope rich in lipoglycans which acts as a barrier for the penetration of many drugs, including BLA, and the expression of BlaC, a specific beta-lactamase enzyme capable of hydrolyze and inactivate the BLA. Recent studies have shown that the combination of meropenem (a beta-lactam carbapenem), amoxicillin (a beta-lactam penicillin) and clavulanate (a beta-Lactamase inhibitor) markedly reduced the Mtb load in the patients sputum after two weeks, therefore giving new hope to the use of BLA to tackle the tuberculosis epidemic.
This proposal aims to develop new compounds that behave as BLA adjuvant for anti-Mtb treatment with a dual mechanism of action. We will design and synthesize novel Boronic Acid Transition State Inhibitors (BATSIs) as inhibitors of BlaC, the beta-lactamase expressed in Mtb, and investigate whether they can be derivatized to become disrupting agents of Mtbs unique outer capsule made of lipoglycans, to promote better penetration of drugs into the cell. This project will also investigate the possibility of improving the penetration of molecules into the necrotic granuloma formed in vivo as part of the disease process, by developing a lipid-based prodrug strategy.
To achieve these specific objectives, the project will be divided into three main work packages, involving a combination of biological, chemical, and analytical expertise.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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- ciencias naturalesciencias biológicasmicrobiologíabacteriología
- ciencias médicas y de la saludmedicina clínicaneumologíatuberculosis
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Programa(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinador
41121 Modena
Italia