Descrizione del progetto
Nuove strategie per combattere la tubercolosi attraverso l’impiego degli antibiotici
La tubercolosi, causata dal Mycobacterium tuberculosis (Mtb), costituisce tuttora una minaccia significativa per la salute a causa della sua natura infettiva, della resistenza ai farmaci e della necessità di trattamenti prolungati che determina. Mentre gli antibiotici beta-lattamici vengono comunemente utilizzati per altre infezioni batteriche, non hanno sinora dimostrato efficacia contro la tubercolosi a causa dei meccanismi di resistenza messi in atto dal Mtb. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto BAN-BOOT si prefigge di inibire l’enzima beta-lattamasi, presente negli Mtb e responsabile dell’inefficacia degli antibiotici beta-lattamici. Il team del progetto svilupperà e testerà inibitori enzimatici specifici per migliorare la penetrazione dei farmaci attraverso il batterio e ridurre la carica di Mtb nei pazienti affetti da tubercolosi.
Obiettivo
Tuberculosis (TB) is a highly infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb), one of the most dangerous aerobic bacteria. The need for long-term treatments and the increase in drug resistance mechanisms make it necessary to urgently develop new strategies to combat this potentially lethal pathogen.
beta-Lactam Antibiotics (BLA) are the most widely used and safest antibiotics in the clinic and include several classes such as penicillins, cephalosporins and carbapenems. However, historically these agents have not been used to treat TB. There are two mechanisms of resistance to BLA in Mtb: the cell envelope rich in lipoglycans which acts as a barrier for the penetration of many drugs, including BLA, and the expression of BlaC, a specific beta-lactamase enzyme capable of hydrolyze and inactivate the BLA. Recent studies have shown that the combination of meropenem (a beta-lactam carbapenem), amoxicillin (a beta-lactam penicillin) and clavulanate (a beta-Lactamase inhibitor) markedly reduced the Mtb load in the patients sputum after two weeks, therefore giving new hope to the use of BLA to tackle the tuberculosis epidemic.
This proposal aims to develop new compounds that behave as BLA adjuvant for anti-Mtb treatment with a dual mechanism of action. We will design and synthesize novel Boronic Acid Transition State Inhibitors (BATSIs) as inhibitors of BlaC, the beta-lactamase expressed in Mtb, and investigate whether they can be derivatized to become disrupting agents of Mtbs unique outer capsule made of lipoglycans, to promote better penetration of drugs into the cell. This project will also investigate the possibility of improving the penetration of molecules into the necrotic granuloma formed in vivo as part of the disease process, by developing a lipid-based prodrug strategy.
To achieve these specific objectives, the project will be divided into three main work packages, involving a combination of biological, chemical, and analytical expertise.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze naturaliscienze biologichemicrobiologiabatteriologia
- scienze mediche e della salutemedicina clinicapneumologiatubercolosi
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- scienze naturaliscienze biologichebiochimicabiomolecoleproteineenzimi
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Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinatore
41121 Modena
Italia