Description du projet
De nouvelles stratégies de lutte contre la tuberculose à l’aide d’antibiotiques
La tuberculose, causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), demeure une importante menace pour la santé en raison de sa nature infectieuse, de sa résistance aux médicaments et de la nécessité de traitements prolongés. Alors que les antibiotiques bêta-lactamines (ABL) sont couramment utilisées pour traiter d’autres infections bactériennes, celles ne se sont pas révélées efficaces contre la tuberculose en raison des mécanismes de résistance de la bactérie Mtb. Avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet BAN-BOOT se propose d’inhiber l’enzyme bêta-lactamase présente chez Mtb et responsable de l’inefficacité des ABL. L’équipe développera et testera des inhibiteurs d’enzymes spécifiques afin d’améliorer la pénétration des médicaments dans la bactérie et de réduire la charge de Mtb chez les patients.
Objectif
Tuberculosis (TB) is a highly infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb), one of the most dangerous aerobic bacteria. The need for long-term treatments and the increase in drug resistance mechanisms make it necessary to urgently develop new strategies to combat this potentially lethal pathogen.
beta-Lactam Antibiotics (BLA) are the most widely used and safest antibiotics in the clinic and include several classes such as penicillins, cephalosporins and carbapenems. However, historically these agents have not been used to treat TB. There are two mechanisms of resistance to BLA in Mtb: the cell envelope rich in lipoglycans which acts as a barrier for the penetration of many drugs, including BLA, and the expression of BlaC, a specific beta-lactamase enzyme capable of hydrolyze and inactivate the BLA. Recent studies have shown that the combination of meropenem (a beta-lactam carbapenem), amoxicillin (a beta-lactam penicillin) and clavulanate (a beta-Lactamase inhibitor) markedly reduced the Mtb load in the patients sputum after two weeks, therefore giving new hope to the use of BLA to tackle the tuberculosis epidemic.
This proposal aims to develop new compounds that behave as BLA adjuvant for anti-Mtb treatment with a dual mechanism of action. We will design and synthesize novel Boronic Acid Transition State Inhibitors (BATSIs) as inhibitors of BlaC, the beta-lactamase expressed in Mtb, and investigate whether they can be derivatized to become disrupting agents of Mtbs unique outer capsule made of lipoglycans, to promote better penetration of drugs into the cell. This project will also investigate the possibility of improving the penetration of molecules into the necrotic granuloma formed in vivo as part of the disease process, by developing a lipid-based prodrug strategy.
To achieve these specific objectives, the project will be divided into three main work packages, involving a combination of biological, chemical, and analytical expertise.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- sciences naturellessciences biologiquesmicrobiologiebactériologie
- sciences médicales et de la santémédecine cliniquepneumologietuberculose
- sciences médicales et de la santémédecine fondamentalepharmacologie et pharmacieproduit pharmaceutiqueantibiotique
- sciences naturellessciences biologiquesbiochimiebiomoléculeprotéinesenzyme
Vous devez vous identifier ou vous inscrire pour utiliser cette fonction
Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
Voir d’autres projets de cet appelRégime de financement
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinateur
41121 Modena
Italie