Description du projet
ADN mitochondrial et sénescence cellulaire
La sénescence cellulaire est une réponse au stress qui implique un arrêt irréversible de la prolifération et l’expression de facteurs inflammatoires connus sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Alors que la sénescence agit comme un mécanisme de suppression des tumeurs en limitant la prolifération de cellules potentiellement cancéreuses, l’accumulation de cellules sénescentes liée au vieillissement et à la maladie peut entraîner des effets néfastes, notamment en raison du SASP. Avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet MitoDNASen se propose d’étudier le rôle de la maintenance de l’ADN mitochondrial (ADNmt) dans l’expression du SASP, sachant que des altérations de l’ADNmt et de sa réplication ont été liées à la sénescence. Les résultats préliminaires suggèrent que l’augmentation du nombre de copies de l’ADNmt favorise l’expression du SASP. L’objectif est d’identifier des cibles potentielles pour moduler le SASP et atténuer l’impact négatif des cellules sénescentes.
Objectif
In response to various stresses such as DNA damage, telomere erosion, or oncogene activation, human cells can enter senescence. This process is characterized by irreversible proliferative arrest, deep transcriptional reprogramming, and expression of a collection of inflammatory factors termed the SASP (senescence-associated secretory phenotype). As it limits the proliferation of cells potentially bearing neoplastic potential, the triggering of cellular senescence is an essential tumor suppressing mechanism. However, the persistence and accumulation of senescent cells in aging and pathological contexts can have deleterious effects, particularly due to the SASP. It is thus fundamental to understand the basic physiology of senescent cells to develop so-called senomorphic drugs that modulate SASP expression. Changes in mitochondrial physiology elicited during cellular senescence onset strongly suggest that the maintenance and integrity of their mitochondrial DNA (mtDNA) may be altered. For instance, cytosolic leakage of mtDNA has been shown to take place in senescent cells and participate in SASP expression via immune pathways activation, but the contribution of mtDNA metabolism and replication in SASP expression has not yet been explored. My preliminary results show that mtDNA copy number increases continuously during senescence progression, accompanied by recomposing of the mitochondrial replisome. I also showed that this increase in mtDNA copy number promotes SASP expression. In the present project, I will characterize in details the alterations in mtDNA maintenance and integrity during senescence; profile the evolution of mitochondrial replisome composition; and characterize how the previous regulate SASP expression. The perspective of this project is to identify new senomorphic targets for controlling SASP expression and hereby alleviate the adverse effects of senescent cells in pathological contexts.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
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- sciences naturellessciences biologiquesgénétiqueADN
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- sciences médicales et de la santémédecine fondamentalephysiologie
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Régime de financement
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinateur
901 87 Umea
Suède