Projektbeschreibung
Mitochondriale DNS und Zellseneszenz
Zellseneszenz ist eine Stressreaktion, die mit einem irreversiblen Proliferationsstopp und der Expression von Entzündungsfaktoren einhergeht, die als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bekannt sind. Während die Seneszenz als tumorunterdrückender Mechanismus wirkt, da die Proliferation potenziell krebserregender Zellen einschränkt wird, kann die Anhäufung seneszenter Zellen bei Alterung und Krankheit, insbesondere aufgrund des Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyps, zu schädlichen Auswirkungen führen. Mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen zielt das Team des Projekts MitoDNASen darauf ab, die Rolle der mitochondrialen DNS (mtDNS) bei der SASP-Expression zu erforschen, da Veränderungen der mtDNS und ihrer Replikation mit Seneszenz in Verbindung gebracht werden. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine erhöhte mtDNS-Kopienzahl die SASP-Expression fördert. Es sollen potenzielle Ziele ermittelt werden, um den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp zu modulieren und die negativen Auswirkungen seneszenter Zellen abzuschwächen.
Ziel
In response to various stresses such as DNA damage, telomere erosion, or oncogene activation, human cells can enter senescence. This process is characterized by irreversible proliferative arrest, deep transcriptional reprogramming, and expression of a collection of inflammatory factors termed the SASP (senescence-associated secretory phenotype). As it limits the proliferation of cells potentially bearing neoplastic potential, the triggering of cellular senescence is an essential tumor suppressing mechanism. However, the persistence and accumulation of senescent cells in aging and pathological contexts can have deleterious effects, particularly due to the SASP. It is thus fundamental to understand the basic physiology of senescent cells to develop so-called senomorphic drugs that modulate SASP expression. Changes in mitochondrial physiology elicited during cellular senescence onset strongly suggest that the maintenance and integrity of their mitochondrial DNA (mtDNA) may be altered. For instance, cytosolic leakage of mtDNA has been shown to take place in senescent cells and participate in SASP expression via immune pathways activation, but the contribution of mtDNA metabolism and replication in SASP expression has not yet been explored. My preliminary results show that mtDNA copy number increases continuously during senescence progression, accompanied by recomposing of the mitochondrial replisome. I also showed that this increase in mtDNA copy number promotes SASP expression. In the present project, I will characterize in details the alterations in mtDNA maintenance and integrity during senescence; profile the evolution of mitochondrial replisome composition; and characterize how the previous regulate SASP expression. The perspective of this project is to identify new senomorphic targets for controlling SASP expression and hereby alleviate the adverse effects of senescent cells in pathological contexts.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsKoordinator
901 87 Umea
Schweden