Projektbeschreibung
Endothelzellen in „kalten“ Tumoren zweck verstärkter Immuntherapie umprogrammieren
Ungeachtet des Erfolgs der Immuntherapie bildet Lungenkrebs immer noch die Hauptursache der Krebsmortalität, da es sich um „kalte“ Tumoren handelt, bei denen eine Immuninfiltration ausgeschlossen ist. Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, dass Endothelzellen in den Tumorgefäßen als aktive Gatekeeper fungieren, die durch Mutationen hervorgerufene, immunsuppressive Gensignaturen nutzen, um T-Zellen am Eintritt zu hindern. Die Entschlüsselung dieser vaskulären Barrieren ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung von „Umprogrammierungsstrategien“, mit denen resistente in für eine Behandlung empfängliche Tumoren umgewandelt werden können. Im Rahmen des innerhalb der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierten Projekts noCOLDmore werden Endothelzellen in weniger immunogene Tumoren umprogrammiert, um das Ansprechen auf eine Immuntherapie zu optimieren. Es werden immunsuppressive Gensignaturen in Endothelzellen identifiziert, diese Targets bei KL-Mäusen validiert und ihr therapeutisches Potenzial anhand eines humanisierten orthotopen, patientenabgeleiteten Lungen-Xenograft-Modells erkundet, um bei den Immuntherapien voranzukommen.
Ziel
Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Currently, immunotherapy (IT) is the standard of care for the treatment of some subtypes, with only nominal success. IT works best in inflamed “hot” tumors and is often ineffective in immune cell-desert “cold” tumors. In KRAS-mutated lung adenocarcinoma -LUAD, the most frequent type of lung cancer- the presence of a mutation in the STK11/LKB1 gene is linked to a cold tumor, while the co-occurrence of a TP53 mutation corresponds to a hot tumor. Amongst different cell types in the tumor environment impacting immune cell composition, endothelial cells (ECs) present an important and often overlooked modulator of immune profiles. Previous research has identified immunoregulatory genes expressed by ECs and proposed immuno-modulatory roles of ECs. I hypothesize that specific mutations cause the expression of immunosuppressive genes by ECs, which might explain the association of gene mutations affecting the immune environment. Thus, modulating ECs to reprogram them into immunostimulatory phenotypes in the immune cold tumors, could present a promising strategy to improve IT responses. To identify the immunosuppressive gene signature in ECs in immune cold vs hot tumors, I will utilize transgenic mouse models of LUAD: KrasG12D/+; Lkb1flox/flox (KL) and KrasG12D/+; Tp53flox/flox (KP) mice. First, using scRNAseq, I will establish an EC signature linked to the immune cold tumors and subsequently to identify EC-specific candidate immunosuppressive targets. After that, I will use state-of-the-art technologies that enable efficient gene targeting to validate the discovered targets in KL mice. I perform multidisciplinary approaches to delineate the molecular mode of action of the target exhibiting a substantial therapeutic effect in mice and overcoming the resistance to current anti-cancer IT. Finally, I will employ a humanized orthotopic lung PDX mouse model to further validate and test therapeutic opportunities.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie Prostatakrebs
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Mutation
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Immunologie Immuntherapie
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgien
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.