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'UNMET' - Uncovering Mechanisms and Establishing Strategies to Target Vessel Co-Opted Colorectal Cancer Liver Metastases

Descrizione del progetto

Migliorare il trattamento delle metastasi epatiche del cancro colorettale

Tra il 25 % e il 50 % dei pazienti con cancro colorettale sviluppa metastasi epatiche attraverso la cooptazione dei vasi tumorali, un processo che elude la formazione di nuovi vasi sanguigni ed è resistente alle terapie anti-angiogeniche standard. Il Lymphoid Enhancer Binding Factor 1 (LEF1) può regolare l’espressione genica che sostiene la sopravvivenza delle cellule tumorali. Sostenuto dal programma Marie Skłodowska-Curie Actions, il progetto UNMET tenterà di capire se il blocco di LEF1 possa inibire la segnalazione Wnt nei tumori con vasi sanguigni cooptati, con l’obiettivo di migliorare il trattamento. Per farlo, userà organoidi derivati da pazienti e tecniche di microscopia avanzata per studiare le caratteristiche del tumore e migliorare la somministrazione di terapie anti-angiogeniche. Identificherà inoltre gli indicatori diagnostici attraverso esami del sangue e TAC, sfruttando l’intelligenza artificiale per prevedere in modo più efficace le risposte al trattamento.

Obiettivo

An estimated 25-50% of colorectal cancer patients will encounter liver metastasis during their illness. Tumor vessel co-option is a non-angiogenic mechanism whereby tumors, rather than forming new blood vessels (a process known as angiogenic growth), hijack pre-existing blood vessels in the affected organ. Standard anti-angiogenic therapy (AAT) is ineffective against vessel co-optioned tumors. This process has been linked to unfavorable patient outcomes. The exact mechanisms distinguishing vessel co-option remain elusive. Preliminary data suggest that metastatic cancer displaying the vessel co-option phenotype increased in gene expression, regulated by Lymphoid enhancer binding factor 1 or LEF1 protein, which is a key mediator of the Wnt/β-catenin signaling. The dysregulation of the Wnt pathway can activate target genes that promote cell proliferation and survival. In this proposal, I hypothesize, that inhibition of the Wnt signaling (e.g. by blocking LEF1), will change the properties of vessel co-optioned tumors and improve the effectiveness of conventional treatment for liver metastases. Patient-derived organoids, obtained from hospitals, will be used to validate whether the inhibition of LEF1 will impact the vessel co-option phenotype, making it more susceptible to AAT. Advanced microscopy techniques, like Atomic force microscopy and Scanning ion-conductance microscopy, will facilitate monitoring the decreased stiffness of vessel co-opted tumor cells, leading to improved AAT delivery. By using humanized patient-derived organoid xenografts with inhibited Wnt signaling, I will monitor tumor growth, its phenotype, and the response to AAT in vivo. Furthermore, I aim to pinpoint diagnostic markers for vessel co-option tumors using blood tests and computed tomography (CT) scans. Utilizing artificial intelligence tools, I plan to analyze CT scans of liver patients to better predict metastatic tumor subtypes and treatment responses in the future.

Campo scientifico (EuroSciVoc)

Parole chiave

Programma(i)

Argomento(i)

Meccanismo di finanziamento

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Invito a presentare proposte

(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2023-PF-01

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Coordinatore

AARHUS UNIVERSITET
Contributo netto dell'UE
€ 224 702,40
Indirizzo
NORDRE RINGGADE 1
8000 Aarhus C
Danimarca
Regione
Danmark Midtjylland Østjylland
Tipo di attività
Higher or Secondary Education Establishments
Collegamenti
Costo totale
Nessun dato