Projektbeschreibung
Die Funktionen der globalen Hypomethylierung in der Keimbahn entschlüsseln
In der sich entwickelnden Keimbahn von Säugetieren wird die DNS-Methylierung, eine epigenetische Markierung, die normalerweise für die Aufrechterhaltung der Genomstabilität entscheidend ist, ausgelöscht. Dieser hypomethylierte Zustand ist bei männlichen Säugetieren vorübergehend, wird aber in weiblichen Keimzellen oder Eizellen bis zur Pubertät beibehalten. Im Rahmen des ERC-finanzierten Projekts hypomethGENOME werden die Folgen dieser Hypomethylierung in Keimzellen und Eizellen untersucht. Dazu wird das Team transgene Mausmodelle verwenden und eine Methode zur Untersuchung der Epigenom-Vermehrung in vivo entwickeln. Durch die Verfolgung von DNS-Molekülen und ihrer Methylmarkierungen während der Teilung in lebenden Säugetieren und Embryonen wird hypomethGENOME die Funktionen und Auswirkungen der globalen Hypomethylierung in der Keimbahn aufdecken.
Ziel
Replication in S phase duplicates not only the genome but also the epigenome, to ensure cell identity is propagated and genome stability maintained in daughter cells. Epigenome propagation in development has been understudied due to lack of appropriate methods, even though replication is widely accepted to be a primary vehicle through which programmed epigenetic changes occur in vivo. In mammalian germline development, the epigenome is reprogrammed via impairment of the epigenome maintenance network. By dividing without maintaining core components of the epigenome, primordial germ cells harbor genomes devoid of the crucial repressive mark DNA methylation. Hypomethylation is destabilizing because it de-represses transposable elements. Despite this, oocytes arrest in a hypomethylated state, regaining methylation only in preparation for ovulation as part of puberty. In parallel, two-thirds of the oocyte pool dies around birth in mammals, and the features delineating oocytes that survive this process from those that die are unclear.
I propose that hypomethylation is alternately selected for and against across gametogenesis. Specifically, that hypomethylation a positive feature in primordial germ cells but a deleterious feature in the female germline after sex specification. To test this, we will develop novel transgenic mouse models and technologies to study epigenome propagation in vivo, and utilize state-of-the-art sequencing, mass spectrometry, microscopy, and metabolic labelling approaches. By developing a method for tracking DNA molecules and their associated methyl marks across division in live animals and embryos, we will establish an unprecedented technology for understanding epigenome propagation in development. Cumulatively, this work will uncover the functions and consequences of global hypomethylation in the germline, and provide groundbreaking insights into the nature of mitotic and intergenerational epigenetic inheritance in vivo.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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