Projektbeschreibung
Ein neuer Weg zur Verjüngung des alternden Gehirns
Die kognitive Alterung bedeutet oft neuronale Anfälligkeit. Nach neuen Hinweisen könnte jedoch eine frühe Störung der Oligodendrozyten – wichtigen Zellen für die Myelinbildung – ein zentraler Faktor bei der Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit sein. Myelin ist eine plastische Struktur rund um Axone, die sich an Erfahrungen anpasst, mit dem Alter jedoch an Funktionalität verliert. Dieses Phänomen wird im ERC-finanzierten Projekt OligoAging untersucht. Der Schwerpunkt liegt auf der Frage, wie die Myelinplastizität durch Vorläuferzellen von Oligodendrozyten reguliert wird. Die Forschenden wollen die Transkriptionsmechanismen bei der Oligodendrogenese aufdecken, die Wirkung von verjüngenden Signalen aus junger Zerebrospinalflüssigkeit analysieren und die molekulare Grundlage des Myelinabbaus im Alter bestimmen. Mit den Erkenntnissen könnten innovative Behandlungen erarbeitet werden, die auf die Myelingesundheit und die kognitive Verjüngung abzielen.
Ziel
Myelin, an oligodendrocyte membrane spirally wrapped around axons, has only recently been appreciated to be a plastic structure, which constantly remodels in response to experience. Myelin plasticity is based on proliferation and maturation of oligodendrocyte precursor cells (OPCs) to form new myelinating oligodendrocytes (oligodendrogenesis), in conjunction with remodelling of myelin that is already established. The cellular and molecular mechanisms governing myelin plasticity and how it contributes to aging-related cognitive decline remain mostly unknown.
Whereas cognitive aging is often attributed to neuronal vulnerability, here I propose that early oligodendrocyte dysfunction is a key driver of cognitive decline. I recently found that oligodendrocytes in the aging brain react to rejuvenating cues arising from young cerebrospinal fluid (CSF), with substantial effects on their cellular function and memory consolidation. Mechanistically, I identified the transcription factor serum response factor (SRF) to be necessary in oligodendrocytes for developmental myelination (Iram et al, bioRxiv), and showed that SRF is downregulated with age and induced by young CSF (Iram et al., Nature). Strikingly, oligodendrocytes remain susceptible to microenvironmental cues even at late stages of aging, positioning them as promising targets for therapeutic interventions.
Combining genetic, optogenetic, and transcriptomic tools with cutting-edge whole proteome metabolic labelling, I will pursue three complementary objectives: 1) Uncover the transcriptional regulation of oligodendrocyte plasticity and aging. 2) Elucidate the molecular basis of failed oligodendrogenesis in aged mice. 3) Define mechanisms underlying decline in myelin plasticity with age by nascent proteome tagging. Completion of this work will have a profound impact on our understanding of how oligodendrocytes age and provide novel targets for brain rejuvenation through improving myelin health and integrity.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
7610001 Rehovot
Israel