Descrizione del progetto
Studiare la resistenza ai farmaci nel cancro al pancreas
Si prevede che il cancro al pancreas diventerà la terza causa di decessi correlati al cancro in Europa a causa della resistenza ai farmaci nell’adenocarcinoma duttale pancreatico (pancreatic ductal adenocarcinoma o PDAC). Le mutazioni del virus del sarcoma del ratto di Kirsten (Kirsten rat sarcoma o KRAS) si verificano in oltre il 90 % dei casi. La famiglia di enzimi APOBEC3A (A3A) contribuisce alla mutagenesi e alla resistenza ai farmaci. Il progetto ADRIP, finanziato dal CER, studierà il ruolo di A3A nell’aumentare l’eterogeneità intratumorale (intratumoral heterogeneity o ITH) nel PDAC utilizzando modelli murini e umani. Determinerà se A3A contribuisce alla resistenza agli inibitori di KRAS sia esistente sia acquisita tramite modifiche genomiche o post-traslazionali. Lo studio applicherà un approccio multi-omico per individuare nuovi regolatori di A3A come potenziali bersagli terapeutici, informando i futuri studi preclinici e clinici volti a combattere la resistenza ai farmaci nel KRAS.
Obiettivo
Pancreatic cancer is predicted to become the third leading cause of cancer-related death in Europe. Drug resistance to even the most effective anti-cancer-targeted therapies constitutes a major contributor to poor prognosis in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Kirsten rat sarcoma virus (KRAS) mutations are found in >90% of PDAC, being an important oncogenic driver. Although KRAS-targeted therapies have the potential to transform the clinical management of PDAC drastically, only a subset of patients respond, and resistance is frequent. The extent to which genomic and post-translational processes drive drug resistance remains largely unknown. Genomic analyses have identified the APOBEC family as a key driver of mutagenesis in cancer, including PDAC. Among family members, APOBEC3A (A3A) is involved in genomic alteration and post-transcriptional RNA editing, both mechanisms causative for intra-tumoral heterogeneity (ITH) and drug resistance. My preliminary data reveal that A3A induces chromosomal instability and likely ITH. In addition, I found that A3A-mediated RNA editing is prevalent in human PDACs and a mouse model for A3A. Importantly, I observed that A3A expression increases during KrasG12D targeted therapy, reduces sensitivity, and facilitates clonal outgrowth, and thus, is likely to drive drug resistance in PDAC. The ADRIP study will utilize murine and human models for A3A, to unravel for the first time whether A3A plays a dominant role in increasing ITH in PDAC (Aim1). Second, it will elucidate whether A3A-mediated genomic or post-translational modifications (Aim2) drive pre-existing and acquired KRAS inhibitor resistance. Applying a multi-omics approach, the ADRIP study aims to identify novel regulators of A3A that could serve as therapeutic targets (Aim3). Importantly, the ADRIP study may have direct clinical implications as the basis for future pre-clinical/clinical intervention trials that target A3A to prevent drug resistance in KRAS mutant cancers.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/it/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
La classificazione di questo progetto è stata convalidata dal team del progetto.
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2024-STG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
81675 MUENCHEN
Germania
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.