Descripción del proyecto
Análisis de los mecanismos de expansión clonal en el síndrome de VEXAS
El síndrome de VEXAS es una enfermedad autoinmunitaria rara y potencialmente moral, que aparece en la edad adulta, originada por una mutación genética en las células madre hematopoyéticas (CMH). La acumulación de mutaciones en el gen UBA1 en las CMH durante el envejecimiento conlleva la rápida proliferación de clones genéticamente idénticos (expansión clonal) a partir de una solo CMH progenitora proinflamatoria. El objetivo del proyecto ResolVE-XAS, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, es estudiar la patogenia del síndrome de VEXAS. Para ello, se determinará el fenotipo y las mutaciones genéticas de los clones, se crearán modelos del síndrome de VEXAS mediante la introducción de mutaciones en CMH humanas de tipo natural y se estudiará sus efectos en ratones trasplantados. Por último, se empleará un método de edición genómica de CMH autólogas para examinar los efectos de la alteración o corrección de alelos en UBA1.
Objetivo
Hematopoietic stem cells (HSCs) accumulate somatic mutations during aging, which may drive clonal expansion of their progeny. This clonal imbalance promotes cancer and often establish systemic inflammation contributing to frequent diseases of aging. Disentangling and tackling clonal imbalance of hematopoiesis is thus an urgent challenge with substantial medical implications for a progressively aging population. VEXAS syndrome is a novel, adult-onset, devastating disease with growing number of patients. It is caused by the expansion of pro-inflammatory hematopoietic clones acquiring somatic mutations of the UBA1 gene. Its pathophysiology is elusive, and treatments are unsatisfactory leading to dismal prognosis. In this project I will address knowledge gaps and unmet medical needs of VEXAS syndrome, here proposed as paradigmatic example of a hematologic disease of aging caused by clonal expansion. To unveil the uncharted pathogenesis underlying VEXAS clonal expansion and inflammation I will develop and apply to patients’ samples innovative multiomics technologies simultaneously informing on phenotype and genetic mutations of clones while reconstructing hierarchical relationships and retrospectively tracing expansion dynamics. To validate these findings in stringent settings I will leverage cutting-edge gene editing systems for the generation of VEXAS models by installing in human wild-type HSCs the pathogenic mutations found in patients, and study differentiation, clonal expansion and inflammatory properties of their outgrowth in transplanted immunodeficient mice. Finally I will investigate an autologous HSC gene editing approach in VEXAS models based on the hypothesis that targeted disruption or correction of mutant UBA1 alleles can erase fitness advantage of pathogenic clones. This project will transform current understanding and management of clonal imbalance of hematopoiesis by developing new models and technologies and proposing ambitious strategies to tackle it.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
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(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2024-STG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
20132 Milano
Italia
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.