Projektbeschreibung
Die Mechanismen der klonalen Expansion beim VEXUS-Syndrom profilieren
Das VEXAS-Syndrom ist eine seltene, häufig tödliche, spät einsetzende Autoimmunerkrankung, die durch eine genetische Mutation in hämatopoetischen Stammzellen (HSC) verursacht wird. Kumulierte Mutationen des UBA1-Gens in HSC während der Alterung führen zu einer schnellen Vermehrung genetisch identischer Klone (klonale Expansion) aus einem einzigen pro-inflammatorischen Eltern-HSC. Im ERC-finanzierten Projekt ResolVE-XAS wird die Pathogenese des VEXAS-Syndroms untersucht. Zu diesem Zweck wird das Team den Phänotyp und die genetischen Mutationen der Klone bestimmen, VEXAS-Modelle erstellen, indem Mutationen in menschliche Wildtyp-HSC integriert werden, und deren Auswirkungen in transplantierten Mäusen untersuchen. Schließlich wird ein autologer HSC-Gen-Editing-Ansatz genutzt, um die Auswirkungen der Unterbrechung oder Korrektur von UBA1-Allelen zu analysieren.
Ziel
Hematopoietic stem cells (HSCs) accumulate somatic mutations during aging, which may drive clonal expansion of their progeny. This clonal imbalance promotes cancer and often establish systemic inflammation contributing to frequent diseases of aging. Disentangling and tackling clonal imbalance of hematopoiesis is thus an urgent challenge with substantial medical implications for a progressively aging population. VEXAS syndrome is a novel, adult-onset, devastating disease with growing number of patients. It is caused by the expansion of pro-inflammatory hematopoietic clones acquiring somatic mutations of the UBA1 gene. Its pathophysiology is elusive, and treatments are unsatisfactory leading to dismal prognosis. In this project I will address knowledge gaps and unmet medical needs of VEXAS syndrome, here proposed as paradigmatic example of a hematologic disease of aging caused by clonal expansion. To unveil the uncharted pathogenesis underlying VEXAS clonal expansion and inflammation I will develop and apply to patients’ samples innovative multiomics technologies simultaneously informing on phenotype and genetic mutations of clones while reconstructing hierarchical relationships and retrospectively tracing expansion dynamics. To validate these findings in stringent settings I will leverage cutting-edge gene editing systems for the generation of VEXAS models by installing in human wild-type HSCs the pathogenic mutations found in patients, and study differentiation, clonal expansion and inflammatory properties of their outgrowth in transplanted immunodeficient mice. Finally I will investigate an autologous HSC gene editing approach in VEXAS models based on the hypothesis that targeted disruption or correction of mutant UBA1 alleles can erase fitness advantage of pathogenic clones. This project will transform current understanding and management of clonal imbalance of hematopoiesis by developing new models and technologies and proposing ambitious strategies to tackle it.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2024-STG
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
20132 Milano
Italien
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.