Descrizione del progetto
Profilazione dei meccanismi di espansione clonale nella sindrome di VEXUS
La sindrome di VEXAS è una malattia autoimmune rara, spesso fatale, ad insorgenza tardiva, causata da una mutazione genetica nelle cellule staminali ematopoietiche (CSE). L’accumulo di mutazioni del gene UBA1 nelle CSE durante l’invecchiamento porta a una rapida moltiplicazione di cloni geneticamente identici (espansione clonale) da una singola CSE genitore pro-infiammatoria. Il progetto ResolVE-XAS, finanziato dal CER, si propone di studiare la patogenesi della sindrome di VEXAS. A tal fine, determinerà il fenotipo e le mutazioni genetiche dei cloni, creerà modelli VEXAS installando mutazioni nelle CSE umane di tipo selvatico e studierà il loro impatto nei topi trapiantati. Infine, un approccio di editing genico delle CSE autologhe consentirà di studiare gli effetti dell’interruzione o della correzione degli alleli UBA1.
Obiettivo
Hematopoietic stem cells (HSCs) accumulate somatic mutations during aging, which may drive clonal expansion of their progeny. This clonal imbalance promotes cancer and often establish systemic inflammation contributing to frequent diseases of aging. Disentangling and tackling clonal imbalance of hematopoiesis is thus an urgent challenge with substantial medical implications for a progressively aging population. VEXAS syndrome is a novel, adult-onset, devastating disease with growing number of patients. It is caused by the expansion of pro-inflammatory hematopoietic clones acquiring somatic mutations of the UBA1 gene. Its pathophysiology is elusive, and treatments are unsatisfactory leading to dismal prognosis. In this project I will address knowledge gaps and unmet medical needs of VEXAS syndrome, here proposed as paradigmatic example of a hematologic disease of aging caused by clonal expansion. To unveil the uncharted pathogenesis underlying VEXAS clonal expansion and inflammation I will develop and apply to patients’ samples innovative multiomics technologies simultaneously informing on phenotype and genetic mutations of clones while reconstructing hierarchical relationships and retrospectively tracing expansion dynamics. To validate these findings in stringent settings I will leverage cutting-edge gene editing systems for the generation of VEXAS models by installing in human wild-type HSCs the pathogenic mutations found in patients, and study differentiation, clonal expansion and inflammatory properties of their outgrowth in transplanted immunodeficient mice. Finally I will investigate an autologous HSC gene editing approach in VEXAS models based on the hypothesis that targeted disruption or correction of mutant UBA1 alleles can erase fitness advantage of pathogenic clones. This project will transform current understanding and management of clonal imbalance of hematopoiesis by developing new models and technologies and proposing ambitious strategies to tackle it.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2024-STG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
20132 Milano
Italia
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.