Description du projet
Profilage des mécanismes d’expansion clonale dans le syndrome de VEXUS
Le syndrome de VEXAS est une maladie auto-immune rare, souvent mortelle, à révélation tardive, causée par une mutation génétique dans les cellules souches hématopoïétiques (CSH). L’accumulation de mutations du gène UBA1 dans les CSH au cours du vieillissement entraîne la multiplication rapide de clones génétiquement identiques (expansion clonale) à partir d’une seule CSH parentale pro-inflammatoire. Le projet ResolVE-XAS, financé par le CER, vise à étudier la pathogenèse du syndrome VEXAS. Pour ce faire, il déterminera le phénotype et les mutations génétiques des clones, créera des modèles VEXAS en installant des mutations dans des CSH humaines de type sauvage et étudiera leur impact sur des souris transplantées. Enfin, une approche d’édition génétique des CSH autologues permettra d’étudier les effets de la perturbation ou de la correction des allèles UBA1.
Objectif
Hematopoietic stem cells (HSCs) accumulate somatic mutations during aging, which may drive clonal expansion of their progeny. This clonal imbalance promotes cancer and often establish systemic inflammation contributing to frequent diseases of aging. Disentangling and tackling clonal imbalance of hematopoiesis is thus an urgent challenge with substantial medical implications for a progressively aging population. VEXAS syndrome is a novel, adult-onset, devastating disease with growing number of patients. It is caused by the expansion of pro-inflammatory hematopoietic clones acquiring somatic mutations of the UBA1 gene. Its pathophysiology is elusive, and treatments are unsatisfactory leading to dismal prognosis. In this project I will address knowledge gaps and unmet medical needs of VEXAS syndrome, here proposed as paradigmatic example of a hematologic disease of aging caused by clonal expansion. To unveil the uncharted pathogenesis underlying VEXAS clonal expansion and inflammation I will develop and apply to patients’ samples innovative multiomics technologies simultaneously informing on phenotype and genetic mutations of clones while reconstructing hierarchical relationships and retrospectively tracing expansion dynamics. To validate these findings in stringent settings I will leverage cutting-edge gene editing systems for the generation of VEXAS models by installing in human wild-type HSCs the pathogenic mutations found in patients, and study differentiation, clonal expansion and inflammatory properties of their outgrowth in transplanted immunodeficient mice. Finally I will investigate an autologous HSC gene editing approach in VEXAS models based on the hypothesis that targeted disruption or correction of mutant UBA1 alleles can erase fitness advantage of pathogenic clones. This project will transform current understanding and management of clonal imbalance of hematopoiesis by developing new models and technologies and proposing ambitious strategies to tackle it.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2024-STG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
20132 Milano
Italie
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.