Projektbeschreibung
Ein Schlüssel für die Immunantwort und Therapie
Nukleinsäuren nehmen unter zellulärem Stress eine linkshändige Wendung in Form eines „Z“ an und spielen daher eine Schlüsselrolle. Diese Z-Nukleinsäuren, darunter Z-RNS und Z-DNS, werden von den Proteinen ADAR1 und ZBP1 erkannt. ADAR1 dämpft die Immunantwort. ZBP1 löst jedoch die angeborene Immunität aus und beeinflusst die antivirale Abwehr, die Krebsimmunität und die Autoinflammation. Trotz seiner Bedeutung sind die Mechanismen, die die Aktivierung von ZBP1 steuern, nach wie vor unklar. Therapeutische Fortschritte werden dadurch behindert. Das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahme unterstützte Projekt ZIREN soll diese Lücke schließen, indem es einen ZBP1-Agonisten entwickelt, seine Wirksamkeit in vivo validiert und die wichtigsten Regulatoren der ZBP1-Signalübertragung ermittelt. Diese Forschung wird die Aktivierungswege von ZBP1 beleuchten und damit den Weg für potenzielle therapeutische Strategien im Hinblick auf ZBP1-bedingte Erkrankungen ebnen.
Ziel
Nucleic acids are potent inducers of an immune response. Nucleic acids normally exist in a right-handed conformation. However, during conditions of cellular stress, nucleic acids can also adopt an unusual, left-handed “Z-form”. These Z-nucleic acids, including Z-RNA and Z-DNA, are sensed by two proteins: ADAR1 and ZBP1. While ADAR1 binding to Z-nucleic acids prevents immune responses, activation of ZBP1 results in the activation of an innate immune response. It is clear, that ZBP1 has important functions in antiviral defence, cancer immunity and during autoinflammation, yet the mechanisms that govern its activation and which pathways downstream of ZBP1 are activated, is poorly understood. Additionally, a big hurdle currently preventing the molecular characterisation of ZBP1 signalling, is the lack of a selective ZBP1 agonist.
I hypothesise that understanding the molecular mechanisms regulating ZBP1 activation and its downstream signalling pathways is fundamental for the development of therapeutics targeting this pathway. To test this hypothesis, I will address three major knowledge gaps in ZBP1 biology: (i) by purification of active ZBP1 complexes followed by nanopore sequencing and through solid-phase nucleic acid synthesis, I will generate a bona fide ZBP1 agonist, (ii) I will validate the ZBP1 agonist in vivo by testing its adjuvanticity in a mouse vaccination model, and (iii) by using a small compound and a genome-wide CRISPR/Cas9 knockout approaches, I will identify upstream and downstream regulators of ZBP1 signalling. Together, my proposed research plan will contribute to understanding the activation mechanisms of ZBP1, as well as its regulatory factors laying the foundation for understanding human ZBP1-driven (patho)physiology and development of therapeutic intervention.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Physiologie Pathophysiologie
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- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgien
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.